Participação do sistema endocanabinoidérgico no mecanismo antinociceptivo da ketamina
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Resumo
A capacidade de sentir dor é fundamental para manutenção da vida,
sem ela o trauma tecidual não seria detectado, ou mesmo evitado, podendo
ocasionar lesões teciduais e nervosas importantes. A descoberta de novos
mecanismos analgésicos é objetivo de várias pesquisas, como por exemplo, as
pesquisas relacionadas à ketamina, um fármaco descoberto na década de 60 e
utilizado originalmente como anestésico geral dissociativo que passou
recentemente a ser utilizada também como analgésico em dores crônicas.
O presente estudo avaliou o envolvimento dos endocanabinóides no
efeito antinociceptivo periférico, espinhal e supraespinhal, induzido pela
ketamina frente à hiperalgesia evocada pela prostaglandina E2 (PGE2) 2
µg/pata. A atividade antinociceptiva foi avaliada através do teste algesimétrico
mecânico de retirada da pata do rato submetida à compressão. A ketamina
causou um efeito antinociceptivo dose-dependente nas vias periférica (10, 20,
40 e 80 µg), intratecal (20, 40 e 80 µg) e intracerebroventricular (1, 2, 4 e 8 µg),
com pico de ação de cinco minutos. Medidas feitas na pata contralateral
revelaram que na dose de 80 µg/pata, a ketamina não altera o limiar
nociceptivo da pata não tratada nos experimentos na periferia.
A utilização do antagonista do receptor CB1 (AM251) reverteu o efeito
antinociceptivo dose-dependente da ketamina nas três vias, periférica (20, 40 e
80 µg), espinhal (20, 40 e 80 µg) e supraespinhal (1, 2 e 4 µg). Entretanto o
antagonista de receptor CB2 (AM630) reverteu o efeito antinociceptivo somente
pela via supraespinhal de maneira dose-dependente (1, 2 e 4 µg),
demonstrando o envolvimento de receptores CB1 na periferia, na via espinhal e
na via supraespinhal e nesta última via, também se observou o envolvimento
do receptor canabinóide do tipo CB2.
O inibidor da enzima (amida hidrolase de ácido graxo), FAAH, (MAFP)
(2, 4 e 0,2 µg) e o inibidor da recaptação de anandamida (VDM11) (20, 20 e 4
µg) para as seguintes vias periférica, intratecal e intracerebroventricular
respectivamente, responderam sinergicamente junto à ketamina na sua dose
intermediária (20, 40 e 2 µg) na antinocicepção para as respectivas vias.
O inibidor da enzima (monoacilglicerol lipase), MGL (JZL184) foi utilizado
somente na via espinhal (14 µg) e supraespinhal (7 µg) e foi capaz de
intensificar o efeito antinociceptivo da ketamina (40 e 2 µg), respectivamente.
Além dos experimentos comportamentais, foi também estudada a
presença dos endocanabinóides anandamida (AEA), 2-araquidonoil glicerol (2-
AG), palmitoiletanolamida (PEA) e o oleiletanolamida (OEA), na pata dos ratos
após tratamento com ketamina, através da técnica de cromatografia gasosa e
espectrometria de massa. Foi encontrado um aumento de AEA em patas
tratadas com PGE2 + ketamina, mas não dos outros endocanabinóides.
O efeito antinociceptivo periférico, espinhal e supraespinhal da ketamina
possivelmente está relacionado com mecanismos antinociceptivos alternativos
que não envolvam o receptor NMDA. Ela poderia mobilizar o sistema
canabinóide nas diferentes vias estudadas através das hipóteses: Ligação
direta em receptores canabinóides; Liberação direta de endocanabinóides ou
mesmo a liberação de peptídeos opióides endógenos que por sua vez,
induzem a liberação de endocanabinóides; e finalmente por mecanismos que
envolvam a ativação do complexo receptor opióide-canabinóide.
Sendo assim, nosso estudo verificou a participação do sistema
canabinóide no evento da antinocicepção periférica, intratecal e
intracerebroventricular da ketamina.
Abstract
The ability to feel pain is essential for maintenance of the life, without her
tissue trauma would not be detected or prevented, causing significant tissue
and nerve damage. The discovery of new analgesic mechanisms is the goal of
several studies, such as researches related to ketamine, a drug discovered in
the 60's and originally used as a dissociative general anesthetic that has
recently come to be also used as an analgesic in chronic pain.
The present study evaluated the involvement of endocannabinoids in the
antinociceptive effect peripheral, spinal and supraspinal, induced by ketamine
against the hyperalgesia evoked by prostaglandin E2 (PGE2) 2 µg/paw. The
antinociceptive activity was evaluated using mechanical paw withdrawal rat test
subjected to compression. Ketamine caused a dose-dependent antinociceptive
effect in the peripheral (10, 20, 40 and 80 µg), intrathecal (20, 40 and 80 µg)
and intracerebroventricular (1, 2, 4 and 8 µg), with peak action in five minutes.
Measurements made in the contralateral paw showed that at a dose of 80
µg/paw, ketamine not alter the nociceptive threshold in the untreated paw in
peripheral pathway.
CB1 receptor antagonist (AM251) reversed dose-dependent the
antinociceptive effect of ketamine in peripheral (20, 40 and 80 µg), spinal (20,
40 and 80 µg) and supraspinal (1, 2 and 4 µg) pathways. However, the CB2
receptor antagonist (AM630) reversed the antinociceptive effect only the
supraspinal pathway of dose-dependent manner, demonstrating the
involvement of CB1 receptors in the peripheral, spinal and supraspinal
pathways, and this last route, involvement with the CB2 cannabinoid receptor
type was also observed.
The fatty acid amide hydrolase enzyme inhibitor, FAAH, (MAFP) (2, 4
and 0,2 µg) and the inhibitor of reuptake of anandamide (VDM11) (20, 20 and 4
µg) for peripheral, intrathecal and intracerebroventricular pathways respectively,
responded synergistically with ketamine in the intermediate dose (20, 40 and 2
µg) in the antinociception for the respective routes.
The MGL (monoacylglycerol lipase) enzyme inhibitor (JZL184) was used
only in spinal (14 µg) and supraspinal (7 µg) pathways, and was able to
enhance the analgesic effect of ketamine (40 and 2 µg), respectively.
In addition to the behavioral experiments, was also studied the presence
of the endocannabinoids anandamide (AEA), 2-araquidonoil glicerol (2-AG),
palmitoiletanolamida (PEA) and oleiletanolamida (OEA), in the paw of rats after
treatment with ketamine through the technique of gas chromatography and
mass spectrometry. Was found an increase of AEA in paws treated with PGE2 +
ketamine, but not the other endocannabinoids.
The peripheral, spinal and supraspinal antinociceptive effect of ketamine
is possibly related to alternative antinociceptive mechanisms not involving the
NMDA receptor. It’s can mobilize the cannabinoid system in the different study
pathways through the hypotheses: Binding directly in cannabinoid receptors;
Direct release of endocannabinoids or even the release of endogenous opioid
peptides which in turn, induce the release of endocannabinoids; and finally by
mechanisms involving the activation of opioid-cannabinoid receptor complex.
Thus, our study examined the involvement of the cannabinoid system in
the peripheral, intrathecal and intracerebroventricular antinociception of
ketamine. This study further strengthens the possibility of use of ketamine as an
analgesic in clinical practice of pain control, as well as fostering the possibility of
further studies that may elucidate how these systems interact in several
analgesic pathways studied.
Assunto
Farmacologia, Endocanabinoides, Receptores de Canabinoides, Analgésicos, Ketamina, N-Metilaspartato
Palavras-chave
Antinocicepção, Ketamina, Sistema Canabinóide, Endocanabinóides, Receptores canabinóides, Antagonista NMDA