Testes de sensibilidade in vitro de sporothrix brasiliensis frente a compostos tiazóis para o desenvolvimento de novos fármacos para o tratamento da esporotricose felina
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Resumo
A esporotricose é uma micose subcutânea de grande importância no que se refere à saúde pública, especialmente no Brasil. Sporothrix brasiliensis é a principal espécie associada à transmissão zoonótica da doença por felinos. O aumento da resistência das cepas fúngicas ao itraconazol, um antifúngico amplamente utilizado no tratamento desse tipo de infecção, evidencia a necessidade da busca por novos agentes terapêuticos. Neste contexto, o presente estudo avaliou a atividade in vitro antifúngica de seis compostos tiazólicos (RJ54, RJ56, RVJ31, RJ34, RJ38 e RJ59) frente a isolados clínicos de Sporothrix brasiliensis, além de investigar o efeito da associação do tiazol RJ59 com o itraconazol. Para a análise, foram utilizados dez isolados leveduriformes de S. brasiliensis. A atividade antifúngica foi avaliada através do método de microdiluição em caldo, de acordo com as diretrizes do protocolo do Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), para determinação da concentração inibitória mínima (CIM) e concentração fungicida mínima (CFM). As análises estatísticas foram realizadas por meio do teste não paramétrico de Kruskal-Wallis, seguido do pós-teste de Conover, considerando nível de significância de p<0,05. Os resultados demonstraram que os compostos RJ54 e RJ56 não apresentaram atividade fungistática, nem fungicida, nas concentrações testadas. Os tiazóis RVJ31 e RJ34 exibiram efeito fungistático em concentrações mais elevadas (16–32 mg/L), sendo que RJ34 também apresentou efeito fungicida a 32 mg/L. O composto RJ38 demonstrou desempenho superior, com efeito fungistático e fungicida observado a 16 mg/L. O tiazol RJ59 destacou-se por apresentar atividade fungistática e fungicida em todas as cepas na concentração de 4 mg/L. Na análise final, o desempenho do RJ59 foi estatisticamente semelhante ao do itraconazol. Além disso, a associação entre o tiazol RJ59 e o itraconazol revelou sinergismo, permitindo a obtenção de efeito fungistático e fungicida em concentrações muito reduzidas. A obtenção de atividade antifúngica com dosagens mais baixas é de grande importância clínica, pois contribui para reduzir a toxicidade, melhorar a adesão ao tratamento, diminuir os custos terapêuticos e reduzir a pressão seletiva para o surgimento de cepas resistentes. Em conjunto, os resultados obtidos indicam que o tiazol RJ59, isolado ou em combinação com o itraconazol, representa um forte candidato para o desenvolvimento de novos tratamentos antifúngicos voltados ao combate da esporotricose felina.
Abstract
Sporotrichosis is an emerging subcutaneous mycosis of growing public health importance, especially in Brazil, where Sporothrix brasiliensis is the main etiological agent, associated with zoonotic transmission by felines. The increasing resistance to itraconazole, the main antifungal used for treatment, highlights the urgent need for new therapeutic options. In this context, the present study evaluated the in vitro antifungal activity of six thiazole compounds (RJ54, RJ56, RVJ31, RJ34, RJ38, and RJ59) against clinical isolates of Sporothrix brasiliensis, and also investigated the effect of combining the thiazole RJ59 with itraconazole. Ten yeast-form isolates of S. brasiliensis were used. Antifungal activity was assessed using the broth microdilution method according to the Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) guidelines, to determine minimum inhibitory concentrations (MICs) and minimum fungicidal concentrations (MFCs). Statistical analyses were performed using the non-parametric Kruskal-Wallis test followed by Conover’s post-hoc test, with a significance level of p<0.05. The results showed that RJ54 and RJ56 did not display fungistatic or fungicidal activity at the tested concentrations. The thiazoles RVJ31 and RJ34 exhibited fungistatic activity at higher concentrations (16–32 mg/L), with RJ34 also demonstrating fungicidal activity at 32 mg/L. RJ38 showed improved performance, with both fungistatic and fungicidal effects observed at 16 mg/L. RJ59 stood out by exhibiting fungistatic and fungicidal activity against all isolates at a concentration of 4 mg/L. In the final analysis, RJ59 demonstrated statistically similar activity to itraconazole. Furthermore, the combination of RJ59 with itraconazole exhibited synergism, allowing antifungal activity to be achieved at markedly lower concentrations. Achieving antifungal efficacy at lower doses is of major clinical relevance, as it helps to reduce toxicity, improve treatment adherence, lower therapeutic costs, and mitigate the selective pressure for the emergence of resistant strains. Overall, the results indicate that the thiazole RJ59, either alone or in combination with itraconazole, is a promising candidate for the development of new antifungal treatments against feline sporotrichosis.
Assunto
Ciência Animal
Palavras-chave
Gatos, Felino, Zoonose
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