Imunomodulação da diabetes tipo 1 em modelos murinos: efeitos decorrentes da administração oral de linhagens de Lactococcus lactis carreadoras de plasmídeos vacinais
Carregando...
Data
Autor(es)
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Resumo
A diabetes tipo 1 (T1D) é uma doença autoimune que culmina com a destruição das células beta no pâncreas e, subsequentemente, com a deficiência na produção de insulina. As citocinas desempenham um papel crucial no desenvolvimento da diabetes, orquestrando o recrutamento e a ação das células imunes, não só para destruir as células produtoras de insulina, mas também para preservá-las. Portanto, o objetivo deste estudo foi investigar o efeito da administração oral de linhagens de Lactococcus lactis MG1363 FnBPA+ carreando plasmídeos codificadores de IL-4 e IL-10 no modelo de diabetes induzido por estreptozotocina (STZ) e em camundongos diabéticos não-obesos (NOD). Os camundongos induzidos por STZ que receberam, de forma combinada, as linhagens bacterianas portadoras de plasmídeos codificadores de IL-4 e IL-10 apresentaram menor incidência de diabetes e mais ilhotas pancreáticas preservadas do que os camundongos que receberam as linhagens bacterianas individualmente. Já nos camundongos NOD, a administração combinada de L. lactis MG1363 FnBPA+ (pValac::dts::IL-4) e L. lactis MG1363 FnBPA+ (pValac::IL-10) resultou em proteção contra a diabetes experimental. Foi demonstrado que a administração das bactérias recombinantes juntas preveniu a hiperglicemia e reduziu a destruição das ilhotas pancreáticas em camundongos NOD. Além disso, níveis aumentados de IL-4 e IL-10 no soro e no tecido pancreático revelou um efeito sistêmico dessa intervenção e também favoreceu um microambiente anti-inflamatório. A redução de IL-12 no pâncreas foi essencial para a regulação da inflamação, resultando em nenhuma incidência de diabetes em camundongos NOD que receberam as bactérias recombinantes. Os níveis normais de sIgA intestinal após a administração a longo prazo das linhagens de L. lactis portadoras de plasmídeos codificando IL-4 e IL-10 indicam o desenvolvimento de tolerância oral e corroboram o uso desta ferramenta de entrega via mucosa. Pela primeira vez, as linhagens de L. lactis MG1363 FnBPA+ carreando vetores de expressão eucariótica codificando IL-4 e IL-10 são testadas nos principais modelos de T1D: induzido por STZ e de camundongos NOD. Assim sendo, nosso estudo demonstra que essa estratégia inovadora possui um potencial imunomodulador para investigações adicionais em T1D e outras doenças autoimunes.
Abstract
Type 1 diabetes (T1D) is an autoimmune disease that culminates in beta cell destruction in the
pancreas and, subsequently, deficiency in insulin production. Cytokines play a crucial role in
the development of diabetes, orchestrating the recruitment and action of immune cells, to not
only destroy insulin-producing cells but also preserve them. Therefore, the aim of this study
was to investigate the effect of orally administered Lactococcus lactis MG1363 FnBPA+
strains carrying plasmids encoding IL-4 and IL-10 in the streptozotocin- (STZ-) induced
diabetes model and in nonobese diabetic (NOD) mice. The STZ-induced mice that were
treated with combined bacterial strains carrying plasmids encoding IL-4 and IL-10 showed
lower incidence of diabetes and more preserved pancreatic islets than the mice that received
the individual bacterial strains. In NOD mice, combined administration of L. lactis MG1363
FnBPA+ (pValac::dts::IL-4) and L. lactis MG1363 FnBPA+ (pValac::IL-10) resulted in
protection against experimental diabetes. It was shown that the combined administration of
recombinant bacterial prevented hyperglycemia and reduced the pancreatic islets-destruction
in NOD mice. In addition, increased levels of IL-4 and IL-10 in serum and pancreatic tissue
revealed a systemic effect of this intervention and also favored an anti-inflammatory
microenvironment. Reduced concentrations of IL-12 in pancreas were essential to the
regulation of inflammation, resulting in no incidence of diabetes in NOD mice that received
the recombinant bacteria. Normal levels of intestinal sIgA after long-term administration of
the L. lactis strains carrying plasmids encoding IL-4 and IL-10 indicate the development of
oral tolerance and corroborate the use of this tool of mucosal delivery. For the first time, L.
lactis MG1363 FnBPA+ strains carrying eukaryotic expression vectors encoding IL-4 and IL10 are tested in the main models of T1D: STZ-induced and NOD mouse models. Therefore,
our study demonstrates this innovative strategy provides immunomodulatory potential for
further investigations in T1D and other autoimmune diseases.
Assunto
Genética, Diabetes Mellitus Tipo 1, Lactococcus lactis, Imunomodulação, Camundongos Endogâmicos NOD, Estreptozocina
Palavras-chave
Diabetes tipo 1, NOD, STZ, Imunomodulação, Lactococcus lactis
Citação
Departamento
Endereço externo
Avaliação
Revisão
Suplementado Por
Referenciado Por
Licença Creative Commons
Exceto quando indicado de outra forma, a licença deste item é descrita como Acesso Aberto