Virtual screening of adenylate kinase 3 inhibitors employing pharmacophoric model, molecular docking, and molecular dynamics simulations as potential therapeutic target in chronic lymphocytic leukemia

Abstract

A adenilato quinase 3 (AK3) é uma enzima localizada na matriz mitocondrial envolvida na homeostase das purinas. Essa proteína tem sido considerada um potencial alvo terapêutico na leucemia linfocítica crônica (LLC), pois o silenciamento do gene AK3 inibiu o crescimento celular em modelos in vitro de LLC. Este estudo teve como objetivo projetar potenciais inibidores de AK3 por meio da aplicação de técnicas de modelagem molecular. Por meio do mapeamento dos sítios de ligação de AK3, foram identificados campos de interação essenciais para o desenho de farmacóforos. As bibliotecas on-line foram virtualmente rastreadas usando um modelo de farmacóforo e 6891 compostos exibiram os grupos funcionais para interação com o alvo. Esses compostos passaram por simulações de docking molecular através dos programas Surflex e GOLD. Após inspeção visual, selecionamos 13 compostos para predição de toxicologia de propriedades farmacocinéticas via servidores web admetSAR e Protox. Por fim, seis compostos foram escolhidos para posterior análise.