CXCR1 and CXCR2 Inhibition by Ladarixin Improves Neutrophil-Dependent Airway Inflammation in Mice
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Artigo de periódico
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A inibição de CXCR1 e CXCR2 pela Ladarixina melhora a inflamação das vias aéreas dependente de neutrófilos em camundongos
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Resumo
Justificativa: Níveis elevados de IL-8 e acúmulo de neutrófilos nas vias aéreas são características comuns em pacientes afetados por doenças pulmonares como asma, fibrose pulmonar idiopática, infecção por influenza A e DPOC. A inflamação neutrofílica crônica geralmente é resistente a corticosteroides e pode ser relevante na progressão dessas doenças. Objetivo: Investigar o papel da Ladarixina, um antagonista duplo de CXCR1/2, em diversos modelos murinos de inflamação das vias aéreas com um componente neutrofílico significativo. Resultados: A dadarixin foi capaz de reduzir o influxo neutrofílico agudo e crônico, atenuando também a inflamação das vias aéreas dominada por eosinófilos Th2, a remodelação tecidual e a hiperresponsividade das vias aéreas. Correspondentemente, a dadarixin diminuiu a inflamação neutrofílica e a deposição de colágeno induzidas por bleomicina, além de atenuar a inflamação e a hiperresponsividade das vias aéreas dominadas por neutrófilos Th17 resistentes a corticosteroides, restaurando a sensibilidade aos corticosteroides. Finalmente, a dadarixin reduziu a inflamação neutrofílica das vias aéreas durante a exacerbação da infecção por Influenza A resistente a corticosteroides induzida pela fumaça do cigarro, melhorando a função pulmonar e a sobrevida dos camundongos. Conclusão: O antagonista de CXCR1/2, Ladarixina, oferece uma nova estratégia para o tratamento terapêutico da inflamação neutrofílica aguda e crônica das vias aéreas, mesmo no contexto de insensibilidade aos corticosteroides.
Abstract
Rationale: Increased IL-8 levels and neutrophil accumulation in the airways are common features found in patients affected by pulmonary diseases such as Asthma, Idiopathic Pulmonary Fibrosis, Influenza-A infection and COPD. Chronic neutrophilic inflammation is usually corticosteroid insensitive and may be relevant in the progression of those diseases. Objective: To explore the role of Ladarixin, a dual CXCR1/2 antagonist, in several mouse models of airway inflammation with a significant neutrophilic component. Findings: Ladarixin was able to reduce the acute and chronic neutrophilic influx, also attenuating the Th2 eosinophil-dominated airway inflammation, tissue remodeling and airway hyperresponsiveness. Correspondingly, Ladarixin decreased bleomycin-induced neutrophilic inflammation and collagen deposition, as well as attenuated the corticosteroid resistant Th17 neutrophil-dominated airway inflammation and hyperresponsiveness, restoring corticosteroid sensitivity. Finally, Ladarixin reduced neutrophilic airway inflammation during cigarette smoke-induced corticosteroid resistant exacerbation of Influenza-A infection, improving lung function and mice survival. Conclusion: CXCR1/2 antagonist Ladarixin offers a new strategy for therapeutic treatment of acute and chronic neutrophilic airway inflammation, even in the context of corticosteroid-insensitivity.
Assunto
Inflamação, Neutrófilos, Pneumopatias, Asma, Fibrose pulmonar idiopática, Vírus da influenza a subtipo H1N1, Receptores de Interleucina-8A, Receptores de Interleucina-8B
Palavras-chave
Neutrophils (PMNs), Asthma, Fibrosis, Chronic obstructive pulmonary disease, Influenza A (H1N1)
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Curso
Endereço externo
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2020.566953/full