Neuroprotective effects of the anticancer drug NVP-BEZ235 (dactolisib) on amyloid-β 1–42 induced neurotoxicity and memory impairment
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Efeitos neuroprotetores do fármaco anticancerígeno NVP-BEZ235 (dactolisibe) na neurotoxicidade e comprometimento da memória induzidos por β-amiloide 1-42
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Resumo
A doença de Alzheimer (DA) é uma doença neurodegenerativa progressiva e a principal causa de demência. Evidências substanciais indicam que há uma hiperativação do eixo PI3K/Akt/mTOR na DA. Portanto, o objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos do NVP-BEZ235 (BEZ; dactolisibe), um inibidor duplo de PI3K/mTOR que está em ensaios clínicos de fase I/II para o tratamento de alguns tipos de câncer, em culturas neuronais do hipocampo estimuladas com β-amiloide (Aβ) 1-42 e em camundongos injetados com Aβ 1-42 no hipocampo. Nas culturas celulares, o BEZ reduziu a morte neuronal induzida por Aβ. O BEZ, mas não a rapamicina, um inibidor de mTOR, ou o LY294002, um inibidor de PI3K que também inibe mTOR, reduziu o comprometimento da memória induzido por Aβ. O efeito induzido por Aβ também foi prevenido em camundongos PI3Kγ −/− . A morte neuronal e a microgliose induzidas por Aβ foram reduzidas pelo BEZ. Além disso, o composto aumentou os níveis de IL-10 e TNF-α no hipocampo. Por fim, o BEZ não alterou a fosforilação de Akt e p70s6K, sugerindo que o envolvimento de PI3K e mTOR nos efeitos induzidos pelo BEZ permanece controverso. Portanto, o BEZ representa uma estratégia potencial para prevenir os desfechos patológicos induzidos por Aβ e deve ser investigado em outros modelos de doenças neurodegenerativas.
Abstract
Alzheimer’s Disease (AD) is a progressive neurodegenerative disease and the main cause of dementia. Substantial evidences indicate that there is over-activation of the PI3K/Akt/mTOR axis in AD. Therefore, the aim of the present study was to investigate the effects of NVP-BEZ235 (BEZ; dactolisib), a dual PI3K/mTOR inhibitor that is under phase I/II clinical trials for the treatment of some types of cancer, in hippocampal neuronal cultures stimulated with amyloid-β (Aβ) 1–42 and in mice injected with Aβ 1–42 in the hippocampus. In cell cultures, BEZ reduced neuronal death induced by Aβ. BEZ, but not rapamycin, a mTOR inhibitor, or LY294002, a PI3K inhibitor that also inhibits mTOR, reduced the memory impairment induced by Aβ. The effect induced by Aβ was also prevented in PI3Kγ−/− mice. Neuronal death and microgliosis induced by Aβ were reduced by BEZ. In addition, the compound increased IL-10 and TNF-α levels in the hippocampus. Finally, BEZ did not change the phosphorylation of Akt and p70s6K, suggesting that the involvement of PI3K and mTOR in the effects induced by BEZ remains controversial. Therefore, BEZ represents a potential strategy to prevent the pathological outcomes induced by Aβ and should be investigated in other models of neurodegenerative conditions.
Assunto
Fármacos Neuroprotetores, Doença de Alzheimer, Doença Crônica, Neurociências
Palavras-chave
Alzheimer's disease, Molecular neuroscience, Neurodegeneration
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https://www.nature.com/articles/srep25226