A 5-Lipoxygenase Inhibitor, Zileuton, Modulates Host Immune Responses and Improves Lung Function in a Model of Severe Acute Respiratory Syndrome (SARS) Induced by Betacoronavirus
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Universidade Federal de Minas Gerais
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O inibidor da 5-lipoxigenase, zileutona, modula as respostas imunes do hospedeiro e melhora a função pulmonar em um modelo de síndrome respiratória aguda grave (SARS) induzida por betacoronavírus
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Resumo
Respostas inflamatórias exacerbadas são uma característica marcante da doença grave por coronavírus 2019 (COVID-19). O zileutona (Zi) é um inibidor seletivo da 5-lipoxigenase, uma enzima envolvida na produção de diversos mediadores lipídicos inflamatórios/pró-resolutivos. Neste estudo, investigamos o efeito do tratamento com Zi em um modelo de síndrome respiratória aguda grave (SARS). Camundongos infectados com o vírus da hepatite murina (MHV)3 e tratados com Zi apresentaram melhora significativa no escore clínico, na perda de peso, na função cardiopulmonar e nas taxas de sobrevivência, em comparação com animais infectados não tratados. A proteção observada nos camundongos tratados com Zi foi associada a um menor escore inflamatório, redução do fator de necrose tumoral (TNF) produzido por células dendríticas e aumento da interleucina (IL)-10 produzida por neutrófilos nos pulmões três dias após a infecção (dpi). No 5º dpi, os pulmões dos camundongos tratados apresentaram aumento na produção de IL-10 por células Th2, Treg CD4 + e Treg CD8 + e redução de células Th1 infiltrantes. Além disso, resultados semelhantes foram encontrados após o tratamento com Zi em camundongos transgênicos que expressam o receptor da enzima conversora de angiotensina 2 humana (ACE2) sob o controle do promotor do gene da citoqueratina-18 (K18) (K18-hACE2), com melhora significativa no escore clínico, na perda de peso e no escore de inflamação pulmonar em comparação com animais não tratados. Nossos dados sugerem que o Zi protege contra o desenvolvimento de doença pulmonar grave durante a SARS induzida por betacoronavírus, sem afetar a capacidade do hospedeiro de lidar com a infecção.
Abstract
Exacerbated inflammatory responses are a hallmark of severe coronavirus disease 2019 (COVID-19). Zileuton (Zi) is a selective inhibitor of 5-lipoxygenase, an enzyme involved in the production of several inflammatory/pro-resolving lipid mediators. Herein, we investigated the effect of Zi treatment in a severe acute respiratory syndrome (SARS) model. Mouse hepatitis virus (MHV)3-infected mice treated with Zi significantly improved the clinical score, weight loss, cardiopulmonary function, and survival rates compared with infected untreated animals. The protection observed in Zi-treated mice was associated with a lower inflammatory score, reduced dendritic cell-producing tumor necrosis factor (TNF), and increased neutrophil-producing interleukin (IL)-10 in the lungs three days after infection (dpi). At 5 dpi, the lungs of treated mice showed an increase in Th2-, Treg CD4+-, and Treg CD8+-producing IL-10 and reduced Th1 infiltrating cells. Furthermore, similar results were found upon Zi treatment after SARS-CoV-2 infection in transgenic mice expressing the human angiotensin I-converting enzyme 2 (ACE2) receptor driven by the cytokeratin-18 (K18) gene promoter (K18-hACE2), significantly improving the clinical score, weight loss, and lung inflammatory score compared with untreated animals. Our data suggest that Zi protects against developing severe lung disease during SARS induced by betacoronavirus without affecting the host’s capacity to deal with infection.
Assunto
COVID-19, Síndrome respiratória aguda grave, Inibidores enzimáticos
Palavras-chave
Zileutona, Infecção viral, MHV, SARS-CoV-2, COVID-19
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