O papel dos receptores FcγRIIB e FcγRIII na lesão induzida por isquemia e reperfusão intestinal
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Dissertação de mestrado
Título alternativo
The role of FcγRIIB and FcγRIII in intestinal reperfusion injury
Primeiro orientador
Membros da banca
Elisabeth Neumann
Barbara Maximino Rezende
Barbara Maximino Rezende
Resumo
A isquemia e reperfusão intestinal (IRI) é acompanhada por uma resposta inflamatória exacerbada caracterizada pelo influxo de neutrófilos e liberação de diversos mediadores inflamatórios para o tecido intestinal resultando em lesão tecidual e morte. A microbiota indígena é parte essencial para o controle dessa resposta inflamatória, uma vez que animais Germ-Free (GF) apresentam atenuação da lesão local ou sistêmica após IRI. Parte da hiporresponsividade inflamatória de animais GF frente a IRI está associada a menor concentração de anticorpos naturais auto reativos induzidos pela microbiota, que também são parte essencial para o desencadeamento da lesão de reperfusão, uma vez que estes anticorpos são capazes de reconhecer neoantígenos que são expostos pela isquemia e depositar no tecido intestinal. No entanto, ainda não se sabe se estes anticorpos depositados são capazes de ativar os receptores do tipo FcR, fazendo com que estes receptores exerçam papel importante na lesão de reperfusão. Diante disso, o objetivo do nosso trabalho foi avaliar o papel dos receptores FcRIII e FcRIIB na lesão induzida por IRI. A partir dos nossos resultados observamos que a lesão de IRI levou à deposição de IgG no tecido intestinal, sugerindo que os receptores Fc podiam desempenhar papel importantes nesta patologia inflamatória. Assim, observamos que camundongos FcᵧRIII-/- foram protegidos da lesão por reperfusão intestinal, apresentando maiores taxas de sobrevivência e menor lesão tecidual, além de menor influxo de neutrófilos e liberação de mediadores pró-inflamatórios para o tecido intestinal. Por outro lado, observamos que camundongos FcᵧRIIB-/- apresentaram antecipação e maior taxa de letalidade do que camundongos WT após IRI. Esta maior letalidade foi associada a uma maior lesão tecidual e translocação bacteriana para outros órgãos. A maior susceptibilidade à lesão de reperfusão em animais FcᵧRIIB-/- foi associada a maior deposição de IgG no tecido intestinal e alterações na quantidade e no repertório de IgG circulante nesses animais, sugerindo que FcᵧRIIb controla a geração de IgG auto-reativos importantes para a lesão de reperfusão. Interessantemente, também observamos que a microbiota intestinal está envolvida no controle da produção dos anticorpos auto reativos em animais FcᵧRIIb. Dessa forma, podemos concluir que os receptores Fcᵧ desempenham importante papel na lesão induzida por IRI.
Abstract
Intestinal ischemia and reperfusion (IRI) is accompanied by an exacerbated inflammatory response characterized by the influx of neutrophils and release of inflammatory mediators into the intestinal tissue resulting in tissue injury and death. The indigenous microbiota is an essential part for the control of this inflammatory response, since Germ-free mice (GF) present attenuation of local or systemic lesion after IRI. Part of inflammatory hyporresponsiveness of GF versus IRI animals is associated with a lower concentration of auto-reactive natural antibodies induced by microbiota, which are also essential for triggering reperfusion injury, since these antibodies are able to recognize neoantigens that are exposed by ischemia and deposited into intestinal tissue. However, it is not yet known whether these deposited antibodies are capable of activating FcR receptors. Therefore, the objective of our study was to evaluate the role of FcRIII and FcRIIB receptors in intestinal reperfusion injury. Our results showed that the IRI injury led to deposition of IgG in intestinal tissue, suggesting that the Fc receptors could play an important role in this inflammatory pathology. Thus, we observed that FcᵧRIII- /- mice were protected from intestinal reperfusion injury, presenting higher survival rates and less tissue injury, as well as lower influx of neutrophils and release of proinflammatory mediators into the intestinal tissue. On the other hand, we observed that FcᵧRIIB-/- presented earlier and higher lethality rates than WT mice during intestinal reperfusion injury. This higher lethality was associated with a greater tissue injury and bacterial translocation to other organs. The increased susceptibility to reperfusion injury in FcᵧRIIB -/- mice was associated with increased IgG deposition in intestinal tissue and changes in the amount and repertoire of circulating IgG in these animals, suggesting that FcᵧRIIB controls the generation of injury-promoting IgG. Interestingly, we have also observed that the intestinal microbiota is involved in controlling the production of autoantibodies in FcγRIIB animals. Thus, we can conclude that Fcᵧ receptors play an important role in IRI-induced injury.
Assunto
Microbiologia, Isquemia, Reperfusão, Microbioma Gastrointestinal, Inflamação
Palavras-chave
microbiota intestinal, inflamação, isquemia e reperfusão