Expressão de proteínas das vias de sinalização intracelular mitogen activated protein kinases (MAPK) e PI3K/AKT/mTOR e sua associação com parâmetros clínico-patológicos e desfechos clínicos em portadores de carcinoma hepatocelular de acordo com a etiologia da hepatopatia crônica subjacente
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
Introdução: Diferentes etiologias de hepatopatia crônica (HPC) potencialmente levam ao
carcinoma hepatocelular (CHC) por mecanismos distintos, o que pode se traduzir em
diferenças clínico-patológicas e prognósticas. O entendimento desse processo ajudaria a
melhorar aspectos desafiadores na abordagem desses tumores, incluindo a identificação de
preditores de resposta a modalidades de tratamento, como o transplante hepático (TH). Neste
contexto, a expressão de proteínas das vias MAPK e PI3K/AKT/mTOR, importantes
cascatas de sinalização no CHC, foi avaliada e associada a parâmetros clínicos e
histopatológicos, além de desfechos clínicos relevantes, de acordo com a etiologia da HPC.
Métodos: Dados demográficos, clínico-laboratoriais e histopatológicos de uma coorte de
134 pacientes adultos submetidos a transplante hepático (TH) como tratamento do CHC num
centro de referência no Brasil foram retrospectivamente selecionados e comparados de
acordo com a etiologia da HPC subjacente. Destes, uma seleção aleatória de 80 pacientes foi
realizada: 41 da etiologia viral (vírus da hepatite B ou C – HBV, HVC) e 39, não viral (abuso
de álcool e criptogênica). Evento, definido como recorrência do tumor ou morte por qualquer
causa, e sobrevida livre de evento (SLE) foram analisados. No fígado explantado, invasão
microvascular (MIV) e grau histológico tumorais foram investigados; expressão de proteínas
das vias de sinalização no tumor e cirrose adjacente foi avaliada por imunoistoquímica
(IHQ); e RT-PCR foi realizada para quantificar o RNA mensageiro (mRNA) tumoral.
Resultados: Parâmetros clínico-patológicos e laboratoriais foram similares entre os grupos
etiológicos. Evento ocorreu em 37 indivíduos (28,5%) e a SLE mediana foi 75 meses
(variando de 24-116 meses). As proteínas das vias frequentemente foram fortemente
expressas nos tumores, mas expressão forte (EF) do KRAS foi mais frequente nos tumores
virais (26,8%) do que naqueles não virais (7,7%, p=0,024) ou na cirrose (0%, p=0,004). A
EF da PI3K foi mais frequente no tumor do que na cirrose (p=0,048 e p<0,01)
independentemente da etiologia, não havendo diferença quando se comparou a sua expressão
apenas nos tumores desses grupos (p=0,111). mRNA do ERK1 e 2, PI3K e BRAF foi
expresso nos tumores, sem diferença entre os grupos etiológicos, nem correspondência com
achados da IHQ. Dentre os 80 pacientes selecionados, idade avançada e presença de MIV
foram independentemente associadas à ocorrência de evento e apenas MIV à SLE mais curta.
Houve associação entre presença de três ou menos nódulos e EF do KRAS, mas a expressão
de nenhuma proteína se associou a evento ou SLE.
Conclusão: Não foram demonstradas diferenças em relação a desfechos clínicos entre os
grupos etiológicos de HPC subjacente ao CHC em pacientes submetidos a TH para
tratamento da neoplasia e não foi identificado nenhum preditor de resposta a essa modalidade
de tratamento. Os resultados sugerem que, comparados à etiologia não viral, infecção pelo
HBV e HCV podem levar a CHC por mecanismos diferentes; KRAS e PI3K podem ter papel
na carcinogênese, visto que foram fortemente expressos no tumor e não na cirrose adjacente.
Entretanto, possíveis implicações terapêuticas e prognósticas desses achados precisam ser
investigadas.
Abstract
Background: Different etiologies of chronic liver disease (CLD) potentially lead to
hepatocellular carcinoma (HCC) by multiple mechanisms, that can be translated into
clinicopathological and prognostic differences. Understanding this process might improve
many challenging aspects of HCC care, including identification of response predictors to
treatment modalities, such as liver transplantation (LT). Thus, we evaluated the expression
of proteins of MAPK and PI3K/Akt/mTOR pathways, important signalling cascades in
HCC, and investigated their association with clinical and histopathological parameters, as
well as long-term outcome, according to the etiology of the CLD.
Methods: Demographic, clinical, laboratory and histopathological data from a cohort of 134
patients who underwent LT for HCC treatment at a referral center in Brazil were
retrospectively selected and compared according to the etiological group of the underlying
CLD. Event, defined as or tumor recurrence or death from any cause, and event-free survival
(EFS) were analyzed. Of these, 80 were aleatory selected: 41 viral (V) (Hepatis B or C virus
infection – HBV or HCV), 39 nonviral (NV) (alcohol abuse and cryptogenic) etiology. Their
explanted liver was accessed for tumoral microvascular invasion (MIV) and histological
grade. Moreover, expression of proteins in tumor and cirrhosis were evaluated by
immunohistochemistry (IHQ) and RT-PCR was performed in tumoral tissue for quantitative
mRNA expression.
Results: Etiologic groups were similar regarding laboratory and clinicopathological indices.
Event occurred in 37 patients (28.5%), and median EFS were 75 months (range, 24-116
months). Pathways proteins were often strongly expressed in tumors, but strong expression
(SE) of KRAS was more frequent in tumor of V group (26.8%) than NV group (7.7%,
p=0.024) or cirrhosis (0%, p=0.004). The SE of PI3K, in both etiologies, was higher in tumor
than cirrhosis (p= 0.048 and p<0.01), but not if comparing the tumor groups (p=0.111).
mRNA of ERK 1 and 2, PI3K and BRAF was expressed in tumor, without difference
between etiologic groups or correspondence with IHQ findings. There was association
between presence of three or less nodules and SE of KRAS, but no proteins expression was
associated with E or EFS. Among the 80 patients in which complementary pathological data
as well as molecular analysis were performed, greater age and MIV presence were
independently associated to event ocurrence. MIV was also related to shorter EFS.
Conclusion: Differences regarding clinical outcome among etiologic groups of CLD in HCC
patients who underwent LT were not demonstrated and no predictor was identified. Data
suggest that HBV and HCV can lead to HCC by different mechanisms comparing to NV
etiology. Moreover, KRAS and PI3K could have a role on carcinogenesis, given that their
strong expression was more frequent in tumor than in cirrhosis. However, prognostic and
therapeutic implications of these findings need to be stablished.
Assunto
Carcinoma Hepatocelular, Transplante de Fígado, Carcinogênese, Transdução de Sinais
Palavras-chave
Carcinoma hepatocelular, Transplante hepático, Etiologia, Carcinogênese, Vias de sinalização