Investigation of the binding mode of a novel cruzain inhibitor by docking, molecular dynamics, ab initio and mm/pbsa calculations

Abstract

A doença de Chagas continua sendo um grande problema de saúde na América do Sul e em todo o mundo. As duas drogas clinicamente disponíveis para seu tratamento têm eficácia limitada e causam sérios efeitos adversos. Cruzain é um alvo terapêutico estabelecido do Trypanosoma cruzi, o protozoário causador da doença de Chagas. Nosso grupo identificou recentemente um inibidor competitivo de cruzaína (composto 1) com um IC50 = 15 µM que também é mais acessível sinteticamente do que o chumbo relatado anteriormente, composto 2. Estudos anteriores, no entanto, não propuseram um modo de ligação para o composto 1, dificultando o entendimento da relação estrutura-atividade e otimização. Aqui, o modo de ligação da cruzaína do composto 1 foi investigado usando docking, simulações de dinâmica molecular (MD) com parâmetros derivados ab initio, cálculos ab initio e MM/PBSA. Dois estados de protonação do ligante e quatro poses de ligação foram avaliados. Um método cuidadoso de parametrização de ligantes foi empregado para derivar parâmetros fisicamente mais significativos do que aqueles obtidos por ferramentas automatizadas. As poses de 1 não protonado foram instáveis ​​em MD, mostrando grandes mudanças conformacionais e se difundindo para longe do sítio de ligação, enquanto a forma protonada mostrou maior estabilidade e interação com resíduos carregados negativamente Asp161 e Cys25. MM/PBSA também sugeriu que estes dois resíduos contribuem favoravelmente para a ligação do composto 1. Combinando resultados de MD, cálculos ab initio e MM/PBSA, um modo de ligação de 1 é proposto. Os resultados também fornecem insights para otimização adicional de 1, um composto líder interessante para o desenvolvimento de novos inibidores da cruzaína.