Avaliação do papel fisiopatológico da Angiotensina-(1-7) em modelo experimental de fibrose hepática
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Lindalva Batista Neves
Elizabeth Pereira Mendes
Anderson Jose Ferreira
Alexandre Rodrigues Ferreira
Elizabeth Pereira Mendes
Anderson Jose Ferreira
Alexandre Rodrigues Ferreira
Resumo
Introdução: É bem estabelecido que o Sistema Renina Angiotensina (SRA) está envolvido na fibrose renal e cardíaca, a partir das ações profibróticas e mitogênicas da Angiotensina II (Ang II). Evidências crescentes indicam que o SRA está também envolvido na fibrose hepática. Tem sido relatado que a Ang II induz contração e proliferação de células estreladas hepáticas. A Ang II também aumenta o fator de crescimento e transformação beta 1 (TGFb1) e a expressão do gene para o colágeno I. No entanto, o papel de outros peptídeos angiotensinérgicos, além da Ang II, ainda não foi avaliado. Muitos estudos têm mostrado que o heptapeptídeo Angiotensina-(1-7) [Ang-(1-7)] exerce efeitos contra-regulatórios à Ang II, tais como vasodilatação e ações anti-mitogênicas e anti-fibrogênicas. O objetivo do presente estudo foi, então, de avaliar o papel da Ang-(1-7) em um modelo experimental de ligadura do ducto biliar comum em ratos, que mimetiza as doenças obstrutivas da árvore biliar como a atresia das vias biliares. Metodos: Ratos Wistar machos, pesando de 220 a 300 gramas, foram submetidos à cirurgia de ligadura e secção do ducto biliar comum e divididos em quatro grupos de acordo com o tempo após o procedimento (uma semana, n=5; duas semanas, n = 8; quatro semanas n = 7; seis semanas, n = 7). Um grupo controle foi submetido à cirurgia fictícia, que consistiu na abertura com manipulação das vias biliares, sem ligadura (n = 12). Ao final do período experimental foram coletados sangue, urina de 24 horas e fragmentos de tecido hepático para determinação dos componentes do SRA por radioimunoensaio, parâmetros de função renal (creatinina sérica, clearance de creatinina, osmolalidade urinária e clearance de água livre) e hepática por técnicas convencionais de laboratório (aminotransferases, bilirrubina total e direta e albumina) e exame histopatológico pelas colorações de hematoxilina-eosina e tricrômico de Masson. Para avaliar o papel do bloqueio da Ang-(1-7) endógena nos estágios iniciais da fibrose hepática, um grupo adicional de ratos foi submetido à ligadura do ducto biliar e, simultaneamente à infusão contínua de veículo ou do composto A-779, antagonista do receptor Mas da Ang-(1-7), durante uma semana. Ao término deste período, foi retirado o fígado e realizada análise histológica e determinaçào dos níveis teciduais de hidroxiprolina e TGF-b1, a fim de avaliar a influência do bloqueio à ação da Ang-(1-7) endógena no processo fibrogênico. A comparação dos dados obtidos nos diferentes grupos foi feita por análise de variância seguida pelo teste de Student Newmann-Keuls, utilizando o programa SPSS versão 3.0. Os dados foram expressos como médias desvio padrão e o nível de significância estatística considerado foi o de p < 0.05.Resultados: Perfil do SRA: Conforme a tabela abaixo, nossos dados mostram uma ativação global do SRA em ratos com fibrose hepática. A ARP e os níveis de Ang I exibiram elevação significativa nos grupos 2 (quatro semanas) e 3 (6 semanas) comparados com o grupo controle (cirurgia fictícia). No entanto, nenhuma diferença foi observada entre a ARP e os níveis de Ang I nos ratos do grupo 1 (2 semanas) comparado com o grupo controle. Foi também verificado um aumento progressivo de Ang II e de Ang-(1-7) de acordo com o tempo após a ligadura (2, 4 e 6 semanas), apresentando valores significativamente mais elevados que o grupo controle. Parâmetros de renal e hepática: Como esperado, os animais apresentaram uma deterioração crescente dos parâmetros de função renal e hepática, positivamente correlacionados com o tempo de ligadura. Houve aumento significativo dos níveis de aminotransferases, bilirrubinas e fosfatase alcalina em todos os grupos comparados com o grupo controle (p< 0.05). Uma redução progressiva e significativa da albuminemia também foi observada. Em relação à função renal, os ratos do grupo 1 mostraram uma tentativa de compensar o desequilíbrio hidroeletrolítico produzido pela disfunção hepática, através de um aumento do clearence de água livre e redução da osmolalidade urinária e creatinina sérica, em comparação com grupo controle (p < 0,05). Já nos ratos dos grupos 2 e 3 foi observada deterioração progressiva dos mecanismos de compensação renal, evidenciada pelo aumento significativo da creatinina sérica, queda do clearance de creatinina e diminuição da excreção de água livre. Análise histológica: A progressão da fibrose hepática, caracterizada pela crescente expansão portal e desenvolvimento de pontes fibróticas, foi claramente observada de acordo com o tempo de cirurgia. Papel da Ang-(1-7) endógena: Nos animais tratados com o antagonista A-779 observou-se um processo de fibrose hepática mais acentuado, evidenciado pela piora histológica e pelo aumento dos níveis de hidroxiprolina e TGF-b1 no fígado. Conclusão: Este estudo mostrou, pela primeira vez, um possível papel da Ang-(1-7) na fibrose hepática e sugere que a modulação do metabolismo do SRA pode-se tornar uma nova estratégia terapêutica para as doenças hepáticas progressivas. Nesse sentido, abrem-se perspectivas para o desenvolvimento de tratamentos coadjuvantes para enfermidades como a atresia de vias biliares, utilizando agonistas e antagonistas do SRA.
Abstract
Assunto
Sistema renina-angiotensina, Experimentação animal, Ducto biliar comum, Cirrose hepática
Palavras-chave
Fibrose hepática, Modelo experimental, Angiotensina