mGluR5 regulates REST/NRSF signaling through N-cadherin/β-catenin complex in Huntington’s disease
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Universidade Federal de Minas Gerais
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O mGluR5 regula a sinalização REST/NRSF através do complexo N-caderina/β-catenina na doença de Huntington
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Resumo
O fator de transcrição silenciador do elemento repressor 1/fator silenciador restritivo de neurônios (REST/NRSF) é um repressor transcricional cuja expressão é regulada pela via Wnt através da β-catenina. A sinalização do receptor metabotrópico de glutamato 5 (mGluR5) desempenha um papel fundamental no controle da expressão gênica neuronal. Curiosamente, a translocação nuclear e a sinalização do REST/NRSF, bem como a sinalização do mGluR5, são alteradas na presença da huntingtina mutante. Permanece incerto se o mGluR5 pode modular a sinalização Wnt e REST/NRSF em condições fisiológicas e se essa modulação é alterada na doença de Huntington (DH). Utilizando neurônios corticostriatais primários derivados de embriões de camundongos selvagens, descobrimos que o direcionamento do mGluR5, utilizando o agonista DHPG ou o modulador alostérico negativo CTEP, modula a expressão do REST/NRSF regulando a montagem do complexo N-caderina/β-catenina de maneira dependente da quinase Src. Validamos nossos achados in vitro in vivo usando dois modelos de camundongos com doença de Huntington (DH). Especificamente, mostramos que a inibição farmacológica do mGluR5 em camundongos zQ 175 e a ablação genética do mGluR5 em camundongos BACHD corrigiram a ativação patológica da Src e restauraram a sinalização dependente de REST/NRSF. Em conjunto, nossos dados fornecem evidências de que o mGluR5 regula a expressão de REST/NRSF por meio da via Wnt e destacam a contribuição da sinalização prejudicada de REST/NRSF para a patologia da DH.
Abstract
Repressor element 1-silencing transcription factor/neuron-restrictive silencer factor (REST/NRSF) is a transcription repressor and its expression is regulated by the Wnt pathway through β-catenin. Metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) signaling plays a key role in controlling neuronal gene expression. Interestingly, REST/NRSF nuclear translocation and signaling, as well as mGluR5 signaling are altered in the presence of mutant huntingtin. It remains unclear whether mGluR5 can modulate Wnt and REST/NRSF signaling under physiological conditions and whether this modulation is altered in Huntington’s disease (HD). Using primary corticostriatal neurons derived from wild type mouse embryos, we find that targeting mGluR5 using the agonist, DHPG, or the negative allosteric modulator, CTEP, modulates REST/NRSF expression by regulating the assembly of N-cadherin/ β-catenin complex in a Src kinase-dependent manner. We have validated our in vitro findings in vivo using two HD mouse models. Specifically, we show that pharmacological inhibition of mGluR5 in zQ175 mice and genetic ablation of mGluR5 in BACHD mice corrected the pathological activation of Src and rescued REST/NRSF-dependent signaling. Together, our data provide evidence that mGluR5 regulates REST/NRSF expression via the Wnt pathway and highlight the contribution of impaired REST/ NRSF signaling to HD pathology.
Assunto
Receptor de glutamato metabotrópico 5, Fator de transcrição silenciador RE1, Doença de huntington
Palavras-chave
Doença de huntington, REST/NRSF, Via de sinalização wnt, mGluR5, Fonte, zQ175, BACHD
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https://link.springer.com/article/10.1186/s13041-020-00657-7