Expressão de canais de cálcio em colangiócitos na doença hepática alcoólica
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Hellen Thaís Fuzii
Luciano de Figueiredo Borges
Paulo Henrique Costa Diniz
Ana Cristina do Nascimento Pinheiro Ferreira
Luciano de Figueiredo Borges
Paulo Henrique Costa Diniz
Ana Cristina do Nascimento Pinheiro Ferreira
Resumo
O álcool é a substância viciante mais utilizada pelo homem e seu consumo excessivo é a terceira principal causa de morte evitável no mundo, com mais de 3 milhões de mortes (5,3%) em 2016. A doença hepática alcoólica (DHA) está entre os principais fatores causais de morbidade e mortalidade, responsável por 47,9% dos casos de falência hepática atribuída à cirrose. Estudos tem sugerido que durante a DHA pode ocorrer lesão hepática colestática, na qual esta manifestação está associada a um prognóstico desfavorável desta doença. A indução alcoólica crônica pode ocasionar comprometimento nos níveis de ITPR3 e a diminuição da atividade dos canais de cálcio em colangiócitos. Objetivamos determinar as evidências na frequência da expressão do ITPR3 em colangiócitos em casos de cirrose causada pela DHA e a correlação entre polimorfismos de nucleotídeos simples (SNPs) à suscetibilidade da DHA. Foram realizadas análises de imunohistoquímica (IHC) e de biologia molecular, por meio da técnica de reação em cadeia da polimerase (PCR), em 49 amostras de biópsias hepáticas de casos diagnosticados com cirrose causada pela DHA, comparadas a 18 casos de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) e 21 biópsias hepáticas de doadores de transplante de fígado. Os resultados demonstraram que variações genotípicas na região promotora do gene fator nuclear 2 derivado do eritroide 2 (NFE2L2), para o alelo -214A (p = 0,0136), tanto em homozigose -214A/A quanto heterozigose -214A/G (p = 0,0428), foram associados significativamente como provável biomarcador genético à um maior risco na DHA, uma vez que foram significativos à um menor nível de expressão do fator de transcrição Nrf2 em colangiócitos e a uma maior atividade inflamatória durante a DHA. Concluindo que durante a indução alcoólica crônica na DHA, ocorre o comprometimento dos níveis da expressão do ITPR3 em colangiócitos e que fatores genéticos associados ao SNP rs35652124 (-214A), do gene NFE2L2, esteja associado a um maior risco e suscetibilidade à progressão na DHA.
Abstract
Alcohol is the most widely used addictive substance by man and its excessive consumption is the third leading preventable cause of death in the world, with more than 3 million deaths (5.3%) in 2016. Alcoholic liver disease (ALD) is among the main causatous factors of morbidity and mortality, responsible for 47.9% of cases of liver failure attributed to cirrhosis. Studies have suggested that during ALD cholestatic liver injury may occur, in which this manifestation is associated with an unfavorable prognosis of this disease. Chronic alcohol induction can cause impairment in the levels of ITPR3 and decreased activity of calcium channels in cholangiocytes. We aimed to determine the evidence in the frequency of ITPR3 expression in cholangiocytes in cases of cirrhosis caused by ALD and the correlation between simple nucleotide polymorphisms (SNPs) to the susceptibility of ALD. Immunohistochemistry (IHC) and molecular biology analyses were performed using the polymerase chain reaction (PCR) technique, in 49 liver biopsy samples from cases diagnosed with cirrhosis caused by ALD, compared to 18 cases of hepatitis C virus (HCV) infection and 21 liver biopsies from liver transplant donors. The results showed genotypic variations in the promoter region of the nuclear Factor, Erythroid 2 Like 2 gene (NFE2L2), for the -214A allele (p = 0.0136), both in homozygosis -214A/A and heterozygosis -214A/G (p = 0.0428), were significantly associated as a probable genetic biomarker at a higher risk in ALD, since they were significant at a lower level of expression of Nrf2 transcription factor in cholangiocytes and to a higher inflammatory activity during ALD. In conclusion that during chronic alcohol induction in ALD, there is a compromise of ITPR3 expression levels in cholangiocytes and that genetic factors associated with SNP rs35652124 (-214A), NFE2L2 gene, is associated with a higher risk and susceptibility to progression in ALD.
Assunto
Farmacologia, Hepatopatias Alcoólicas, Canais de Cálcio, Receptores de Inositol 1,4,5-Trifosfato
Palavras-chave
DHA, NFE2L2, Nrf2, ITPR3, colangiócitos