Predição de alvos quimioterápicos e design de vacina multi-epítopo em Corynebacterium ulcerans e C. silvaticum
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Prediction of chemotherapy targets and multi-epitope vaccine design in Corynebacterium ulcerans and C. silvaticum
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Corynebacterium é um gênero de bactérias gram-positivas que contém espécies de importância médica, veterinária e biotecnológica. Entre as bactérias patogênicas existe um clado contendo seis espécies que podem ser lisogenizadas por corynefagos tox+ e produzir a toxina diftérica (DT), denominado complexo da C. diphtheriae. Entre as espécies do complexo,
C. ulcerans é uma bactéria zoonótica que infecta diversos mamíferos e pode causar diferentes doenças. Atualmente linhagens produtoras de DT são a maior causa de difteria, que vem aumentando em países subdesenvolvidos devido a vacinação negligenciada. Pessoas vacinadas podem ser infectadas e transmitir o patógeno. Além disso, a vacina não protege contra linhagens não produtoras de DT, que são capazes de causar outras doenças. C. silvaticum é uma espécie recentemente descrita de importância veterinária que causa linfadenite caseosa em porcos e corças, e possui potencial zoonótico. Pouco se sabe sobre sua distribuição geográfica e espectro de hospedeiros. Neste contexto, o desenvolvimento de uma nova vacina capaz de proteger contra linhagens produtoras e não produtoras de DT das duas espécies teria relevância média e veterinária. Além disso, para os casos de tratamento da infecção, a identificação de novos quimioterápicos seria uma alternativa em caso de resistência aos atuais. Neste trabalho utilizamos estratégias in silico para identificar, para as duas espécies, novas proteínas alvo de quimioterápicos e desenvolver novas vacinas. Foram analisados 72 genomas de C. ulcerans e 36 de C. silvaticum. Por meio da genômica subtrativa foi possível identificar quatro proteínas alvo de quimioterápicos. Utilizando-se docking molecular e uma biblioteca de 5.008 compostos naturais, foram identificados três possíveis quimioterápicos para cada uma das proteínas alvo. Por meio da vacinologia reversa foram identificadas nove prováveis proteínas alvo. Uma análise imunoinformática foi realizada para desenhar vacinas multi-epitopos a partir de 25 epítopos em comum entre oito das nove proteínas identificadas anteriormente. Quatro vacinas multi-epítopos foram desenhadas com diferentes adjuvantes, capazes de induzir respostas imunes inatas e adaptativas. As informações geradas poderão reduzir o custo e o tempo para a descoberta de novos antibióticos e para o desenvolvimento de uma vacina para as duas espécies, capaz de proteger contra linhagens não produtoras de DT.
Abstract
Corynebacterium is a genus of gram-positive bacteria that contains species of medical,
veterinary and biotechnological importance. Among the pathogenic bacteria there is a clade
containing six species that can be lysed by corynephages tox+ and produce diphtheria toxin
(DT), called the C. diphtheriae complex. Among the species of the complex, C. ulcerans is a
zoonotic bacterium that infects several mammals and can cause different diseases. Currently
DT-producing strains are the major cause of diphtheria, which is increasing in underdeveloped
countries due to neglected vaccination. Vaccinated people can become infected and transmit
the pathogen. In addition, the vaccine does not protect against non-DT-producing strains, which
are capable of causing other diseases. C. silvaticum is a recently described species of veterinary
importance that causes caseous lymphadenitis in pigs and roe deer, and has zoonotic potential.
Little is known about its geographic distribution and host spectrum. In this context, the
development of a new vaccine capable of protecting against DT-producing and non-DT-
producing strains of the two species would have medium and veterinary relevance. In addition,
for cases of infection treatment, the identification of new chemotherapeutics would be an
alternative in case of resistance to the current ones. In this work we use in silico strategies to
identify, for the two species, new chemotherapeutic target proteins and to develop new
vaccines. The 72 C. ulcerans and 36 C. silvaticum genomes were analyzed. By means of
subtractive genomics it was possible to identify four target proteins of chemotherapeutic agents.
Using molecular docking and a library of 5,008 natural compounds, three possible
chemotherapeutics were identified for each of the target proteins. Through reverse vaccinology,
nine probable target proteins were identified. An immunoinformatic analysis was performed
to design multi-epitope vaccines from 25 epitopes in common among eight of the nine
previously identified proteins. Four multi-epitope vaccines were designed with different
adjuvants, capable of inducing innate and adaptive immune responses. The information
generated could reduce the cost and time for the discovery of new antibiotics and for the
development of a vaccine for bothspecies, capable of protecting against non-DT-producing
strains.
Assunto
Bioinformática, Corynebacterium, Zoonoses, Noxas, Vacinologia
Palavras-chave
alvos de drogas, Corynebacterium, doença zoonótica, imunoinformática, patógeno, vacinologia reversa
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