Estabelecimento de uma nova terapia antitumoral utilizando parasito transgênico expressando NY-ESO-1 associado ao bloqueio de CTLA-4
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
O desenvolvimento da imunoterapia contra o câncer é um grande desafio. Embora vários estudos clínicos resultaram no desenvolvimento de resposta imune mensuráveis, apenas uma minoria dos pacientes obtiveram beneficio clínico, tal como a regressão tumoral. A utilização de uma cepa atenuada do Trypanosoma cruzi (CL-14) como vetor vacinal expressando o antígeno cancer testis NY-ESO-1 (CL-14-NY-ESO-1), proposta pelo nosso grupo, foi capaz de prevenir o crescimento do tumor em um modelo profilático. Neste trabalho nós elucidamos que o CL-14-NY-ESO-1 promove a formação de ambos linfócitos T CD8+ de memória efetora e efetores, que impedem eficazmente o desenvolvimento do tumor. Além disso, o melhor prognóstico correlaciona com a alta produção das citocinas IFN- e IL-2 e a presença de maior número de células específicas contra o tumor, inclusive células com perfil citotóxico. No entanto, o efeito terapêutico de tal vacina é bastante limitado. A fim de prolongar a resposta efetora induzida pelo CL-14-NY-ESO-1 nós propomos, em um protocolo terapêutico, o bloqueio dos sinais inibitórios mediados pelo Antígeno Associado ao Linfócito T citotóxico-4 (CTLA-4). Os resultados demonstram o aumento da frequência das células T CD8+ específicas contra o tumor, das células T produtoras de IFN- e ainda a promoção da migração dos linfócitos para o infiltrado tumoral. Como resultado, a terapia com CL-14-NYESO- 1 associado com o anti-CTLA-4 é altamente eficaz no controle do desenvolvimento de melanoma em curso.
Abstract
The development of immunotherapy for cancer has long been a challenge. Although multiple clinical trials have resulted in the development of measurable immune responses only a minority of patients has experienced clinical benefit, such as tumor regression. The use of a transgenic attenuated Trypanosoma cruzi strain (CL-14) as a vaccine vector expressing the cancer testis antigen NY-ESO-1 (CL-14-NY-ESO-1), proposed by our group, was able to prevent tumor growth in a vaccine model. Here we report that CL-14-NY-ESO-1 induces both memory effector and effector CD8+ T lymphocytes that efficiently prevent tumor development. Additionally, the better prognosis correlates with the high production of cytokines IFN- and IL-2 and the presence of greater numbers of specific cells against tumor including cells with cytotoxic profile. However, the therapeutic effect of such vaccine is rather limited. To increase T cell response induced by transgenic parasite we propose, in therapeutic protocol, the blockade of inhibitory signals mediated by Cytotoxic T Lymphocyteassociated Antigen 4 (CTLA-4). The results show the enhanced of the frequency of NY-ESO- 1-specific effector CD8+ T cells producing IFN-, and promote lymphocyte migration to the tumor infiltrate. As a result, therapy with CL-14-NY-ESO-1 associated with anti-CTLA-4 is highly effective in controlling the development of an ongoing melanoma.
Assunto
Antitumoral, Imunoterapia, Tumores
Palavras-chave
Bioquímica e Imunologia