Synthesis, characterization and in vitro, in vivo and in silico anti-inflammatory studies of the novel hybrid based on ibuprofen and 3-hydroxy-copalic acid isolated from copaiba oil (Copaifera multijuga)

Abstract

Um novo anti-inflamatório híbrido ácido 3-ibuprofenil-copalico (3-IbuCA) foi sintetizado a partir do ácido 3-hidroxi-copalico isolado do óleo de copaíba amazônico (Copaifera multijuga Hayne) e do anti-inflamatório ibuprofeno. Após a caracterização completa, vários ensaios para verificar seus efeitos anti-inflamatórios foram realizados in vitro, in vivo e in silico (docking molecular). O fit docking induzido foi realizado para observar as interações com as enzimas ciclooxigenase-1 (COX-1) e ciclooxigenase-2 (COX-2). Foram realizados testes in vitro de citotoxicidade e inibição do fator de necrose tumoral (TNF)-α, e testes in vivo de pleurisia, expressão proteica e gastrocitotoxicidade. Estudos de docking molecular com COX-1 e 2 mostraram energias livres de ligação (ΔG) de -2,2 e -7,8 kcal mol-1, respectivamente, enquanto para mofezolac e indometacina, as energias livres de ligação ΔG apresentaram valores de -8,5 e -10,1 kcal mol -1, o que torna o 3-IbuCA seletivo para a inibição da COX-2. Este híbrido não apresentou toxicidade contra macrófagos humanos em concentrações de até 2 µM e inibiu a produção de TNF-α em macrófagos estimulados por lipopolissacarídeo (LPS). Nos ensaios de pleurisia, o 3-IbuCA reduziu os leucócitos totais e as células mononucleares, o que foi seguido pela redução da expressão da proteína p-IKBα (fator nuclear fosforilado do polipeptídeo leve kappa potencializador do inibidor de células B, alfa). Comparado com o ibuprofeno sozinho, o híbrido causou menos danos gástricos. Assim, o docking, juntamente com estudos in vitro e in vivo, sugerem que este novo híbrido tem potencial como um novo agente anti-inflamatório.