Human CD8+ T cells release extracellular traps co-localized with cytotoxic vesicles that are associated with lesion progression and severity in human leishmaniasis
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Células T CD8+ humanas liberam armadilhas extracelulares co-localizadas com vesículas citotóxicas que estão associadas à progressão e gravidade da lesão na leishmaniose humana
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Resumo
Cell death plays a fundamental role in mounting protective and pathogenic immunity.
Etosis is a cell death mechanism defined by the release of extracellular traps (ETs), which
can foster inflammation and exert microbicidal activity. While etosis is often associated
with innate cells, recent studies showed that B cells and CD4+ T cells can release ETs.
Here we investigate whether CD8+ T cells can also release ETs, which might be related to
cytotoxicity and tissue pathology. To these ends, we first employed an in vitro system
stimulating human CD8+ T cells isolated from healthy volunteers with anti-CD3/antiCD28. Using time-frame video, confocal and electron microscopy, we demonstrate that
human CD8+ T cells release ETs upon stimulation (herein LETs – lymphocyte extracellular
traps), which display unique morphology and functional characteristics. CD8+ T cellderived LETs form long strands that co-localize with CD107a, a marker of vesicles
containing cytotoxic granules. In addition, these structures connect the LET-releasing cell
to other neighboring cells, often resulting in cell death. After demonstrating the release of
LETs by human CD8+ T cells in vitro, we went on to study the occurrence of CD8-derived
LETs in a human disease setting. Thus, we evaluated the occurrence of CD8-derived LETs
in lesions from patients with human tegumentary leishmaniasis, where CD8+ T cells play a
key role in mediating pathology. In addition, we evaluated the association of these
structures with the intensity of the inflammatory infiltrate in early and late cutaneous, as
well as in mucosal leishmaniasis lesions. We demonstrated that progression and severity
of debilitating and mutilating forms of human tegumentary leishmaniasis are associated with the frequency of CD8+ T cells in etosis, as well as the occurrence of CD8-derived
LETs carrying CD107a+ vesicles in the lesions. We propose that CD8+ T cell derived LETs
may serve as a tool for delivering cytotoxic vesicles to distant target cells, providing
insights into mechanisms of CD8+ T cell mediated pathology.
Abstract
A morte celular desempenha um papel fundamental na montagem da imunidade protetora e patogênica.
A etose é um mecanismo de morte celular definido pela liberação de armadilhas extracelulares (ETs), que
pode promover inflamação e exercer atividade microbicida. Embora a etose esteja frequentemente associada
com células inatas, estudos recentes mostraram que células B e células T CD4+ podem liberar ETs.
Aqui investigamos se as células T CD8+ também podem liberar ETs, o que pode estar relacionado a
citotoxicidade e patologia tecidual. Para esses fins, primeiro empregamos um sistema in vitro
estimulação de células T CD8+ humanas isoladas de voluntários saudáveis com anti-CD3/antiCD28. Usando vídeo de intervalo de tempo, microscopia confocal e eletrônica, demonstramos que
células T CD8 + humanas liberam ETs após estimulação (aqui LETs – linfócitos extracelulares
armadilhas), que apresentam morfologia e características funcionais únicas. LETs derivados de células T CD8+ formam longas cadeias que co-localizam com CD107a, um marcador de vesículas
contendo grânulos citotóxicos. Além disso, essas estruturas conectam a célula liberadora de LET
para outras células vizinhas, muitas vezes resultando em morte celular. Depois de demonstrar a liberação de
LETs por células T CD8+ humanas in vitro, passamos a estudar a ocorrência de células derivadas de CD8
LETs em um ambiente de doença humana. Assim, avaliamos a ocorrência de LETs derivados de CD8
em lesões de pacientes com leishmaniose tegumentar humana, onde as células T CD8+ desempenham um papel
papel fundamental na mediação da patologia. Além disso, avaliamos a associação desses
estruturas com a intensidade do infiltrado inflamatório em cutâneo precoce e tardio, como
bem como em lesões de leishmaniose mucosa. Demonstramos que a progressão e a gravidade
de formas debilitantes e mutilantes de leishmaniose tegumentar humana estão associadas à frequência de células T CD8+ na etose, bem como à ocorrência de células T CD8+ derivadas
LETs carregando vesículas CD107a+ nas lesões. Propomos que LETs derivados de células T CD8+
pode servir como uma ferramenta para entregar vesículas citotóxicas a células-alvo distantes, fornecendo
insights sobre mecanismos de patologia mediada por células T CD8+.
Assunto
Armadilhas Extracelulares, Linfócitos T CD8-Positivos, Patologia, Leishmaniose
Palavras-chave
Extracellular Traps, CD8-Positive T-Lymphocytes, Pathology, Leishmaniasis
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Endereço externo
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2020.594581/full