Mycobacterium tuberculosis Produces Molecules That Trigger Nociceptive Neurons to Activate Cough
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Artigo de periódico
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Mycobacterium tuberculosis produz moléculas que estimulam os neurônios nociceptivos a ativar a tosse
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Resumo
Contexto:
Um sintoma característico da tuberculose pulmonar ativa, vital para a transmissão da doença, é a tosse. O paradigma atual para a tosse relacionada à tuberculose é que ela resulta de danos ou irritação das vias aéreas. No entanto, existem poucos dados experimentais que sustentem essa teoria, e a questão de se o Mycobacterium tuberculosis (Mtb) induz a tosse para facilitar sua própria transmissão ainda não foi explorada. O reflexo da tosse é um evento complexo e coordenado que envolve os sistemas nervoso e musculoesquelético, iniciado por partículas ou moléculas químicas que ativam neurônios nociceptivos, responsáveis pela detecção de dor ou irritação. Essa ativação induz uma cascata de sinalização que culmina na tosse. Os neurônios nociceptivos respiratórios inervam as vias aéreas de humanos e da maioria dos mamíferos e, portanto, estão preparados para responder a moléculas nocivas, ajudando a proteger os pulmões contra danos. Como o Mtb é um patógeno pulmonar, a tosse é um mecanismo primário de transmissão do Mtb e os neurônios nociceptivos respiratórios ativam a tosse, hipotetizamos que o Mtb produz moléculas que estimulam a tosse, facilitando assim sua disseminação de indivíduos infectados para não infectados.
Métodos:
Utilizamos um bioensaio de ativação neuronal in vitro para fracionar, identificar e caracterizar moléculas indutoras de tosse por Mtb. Também medimos a tosse in vivo em resposta a moléculas de tosse derivadas de Mtb puras e durante a infecção por Mtb usando um modelo de cobaia.
Resultados:
Descobrimos que um extrato orgânico acelular de Mtb desencadeia e ativa neurônios nociceptivos in vitro com uma resposta neuronal tão robusta quanto a resposta à capsaicina, uma molécula nociceptiva e indutora de tosse já estabelecida. Utilizando química analítica e nosso bioensaio neuronal, isolamos duas moléculas produzidas por Mtb que ativam neurônios nociceptivos. Tanto o extrato orgânico de Mtb quanto as moléculas purificadas, isoladamente, foram suficientes para induzir tosse em um modelo de tosse em cobaias conscientes. Finalmente, cobaias infectadas com Mtb selvagem tossiram com muito mais frequência do que cobaias infectadas com cepas de Mtb incapazes de produzir moléculas nociceptivas.
Conclusão:
Concluímos que o Mtb produz moléculas que ativam neurônios nociceptivos e induzem a tosse. Essas descobertas têm implicações significativas para nossa compreensão da transmissão do Mtb.
Abstract
Background:
A hallmark symptom of active pulmonary tuberculosis vital for disease transmission is cough. The current paradigm for tuberculosis-related cough is that it results from airway damage or irritation. However, there is limited experimental data to support this theory, and whether Mycobacterium tuberculosis (Mtb) induces cough to facilitate its own transmission has not been explored. The cough reflex is a complex and coordinated event involving both the nervous and musculoskeletal systems initiated by particulate or chemical molecules activating nociceptive neurons, which sense pain or irritation. This activation induces a signaling cascade ultimately resulting in a cough. Respiratory nociceptive neurons innervate the airway of humans and most mammals, and thus are poised to respond to noxious molecules to help protect the lung from damage. Because Mtb is a lung pathogen, cough is a primary mechanism of Mtb transmission, and respiratory nociceptive neurons activate cough, we hypothesized that Mtb produces molecules that stimulate cough, thereby facilitating its spread from infected to uninfected individuals.
Methods:
We used an in vitro neuronal activation bioassay to fractionate, identify, and characterize Mtb cough-inducing molecules. We also measured cough in vivo in response to pure Mtb-derived cough molecules and during Mtb infection using a guinea pig model.
Results:
We found that an acellular organic extract of Mtb triggers and activates nociceptive neurons in vitro with a neuronal response that is as robust as the response to capsaicin, an established nociceptive and cough-inducing molecule. Using analytical chemistry and our neuronal bioassay, we then isolated 2 molecules produced by Mtb that activate nociceptive neurons. Both the organic Mtb extract and purified molecules alone were sufficient to induce cough in a conscious guinea pig cough model. Finally guinea pigs infected with wild-type Mtb cough much more frequently than guinea pigs infected with Mtb strains unable to produce nociceptive molecules.
Conclusion:
We conclude that Mtb produces molecules that activate nociceptive neurons and induce cough. These findings have significant implications for our understanding of Mtb transmission.
Assunto
Mycobacterium tuberculosis, Tuberculose, Tosse
Palavras-chave
Citação
Departamento
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Endereço externo
https://academic.oup.com/ofid/article/5/suppl_1/S16/5206225