O receptor aril hidrocarboneto como sensor da resposta imune inata: da influência no valor adaptativo do Trypanosoma cruzi ao controle da inflamação por células dendríticas na encefalomielite autoimune experimental.
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Luiz Carlos Crocco Afonso
Vanessa Carregaro
Thiago de Castro Gomes
Flávio Almeida Amaral
Vanessa Carregaro
Thiago de Castro Gomes
Flávio Almeida Amaral
Resumo
O receptor aril hidrocarboneto (AHR) é um fator de transcrição ativado por ligante envolvido no controle de vários aspectos da resposta imune, incluindo a ativação e diferenciação de tipos específicos de células T e células apresentadoras de antígenos. Isso faz dele um relevante fator de transcrição para o contexto de infecções incluindo a infecção por Trypanosoma cruzi, e no contexto de doenças autoimunes como a Esclerose Multipla (EM) e seu modelo experimental a encefalomielite autoimune experimental (EAE). A relevância de AHR para o controle da infecção pela cepa Y de T. cruzi ainda é desconhecida e foi investigada ao longo desse trabalho. Camundongos selvagens (WT) e AHR KO foram infectados por T. cruzi e tiveram os níveis quantificados de: parasitemia, inflamação do miocárdio e fibrose, expressão de AHR, citocinas, moléculas citotóxicas, no baço e/ou coração. Observamos aumento na expressão de AHR no coração de camundongos WT aos 15 dias após infecção (dpi). Os camundongos deficientes de AHR infectados por T. cruzi apresentaram redução na parasitemia, na inflamação e fibrose do miocárdio. Isso foi associado com um aumento da resposta imune caracterizada pelos níveis elevados de citocinas inflamatórias no coração desses camundongos. In vitro, a deficiência de AHR resultou em controle da replicação do parasita e redução nos níveis de ROS. Observamos que AHR influencia o desenvolvimento da infecção por T. cruzi por proporcionar o controle da produção de ROS e por influenciar a expressão de reguladores fisiológicos chave da inflamação. Já no contexto da autoimunidade, AHR controla a eficácia do laquinimode, composto em fase III de teste para o tratamento da EM. O laquinimode demonstrou efeito supressor em células dendriticas (DCs), mas ainda não se
sabe se é de forma dependente de AHR. Em BMDCs não observamos efeito supressor do laquinimode, mas em DCs do baço vimos que o laquinimode e o delaq (um dos metabolitos do laquinimode), foram capazes de ativar AHR e reduzir a resposta inflamatória de forma dependente de AHR. Além disso, observamos um efeito supressor do delaq na produção de IL-6 e consequente redução da produção de IL-17 por células Th17 e aumento de Treg, também de forma dependente de AHR em DCs. Demonstramos aqui o papel anti inflamatório de AHR tanto na infecção experimental por T. cruzi quanto na EAE e a relevância desse receptor na resposta imune inata
Abstract
The aryl hydrocarbon receptor (AHR) is a ligand-activated transcription factor involved in controlling several aspects of immune responses, including the activation and differentiation of specific T cell subsets and antigen-presenting cells, thought to be relevant
in the context of experimental Trypanosoma cruzi infection, and in the context of autoimmune diseases as Multiple Sclerosis (MS) and its experimental model the experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). The relevance of AHR for the
outcome of T. cruzi infection is not known and was investigated here. We infected wild type (WT) and AHR KO mice with T. cruzi-Y strain and we quantified the levels of: parasitemia, myocardial inflammation and fibrosis, expression of AHR, cytokines,
production of cytotoxic molecules in heart and/or spleen. AHR expression was increased in the heart of infected WT mice at 15 days post infection (dpi). Infected AHR KO mice displayed significantly reduced parasitemia, inflammation, and fibrosis of the myocardium.
This was associated with an increased immune response characterized by increased levels of inflammatory cytokines in the heart of these mice. In vitro, AHR deficiency caused impairment in parasite replication and decreased levels of ROS production and the
expression control of key inflammation-physiological regulators. In the context of autoimmunity, AHR controls the efficacy of laquinimode (Laqui), a compound which is in stage III phase for the treatment of MS. Laquinimode have a suppressor effect on dendritic cells (DCs), thus is still not known if it is in an AHR -dependent manner. In BMDCs we did not observe a laquinimod-suppressor effect, but in DCs from spleen, we saw that laquinimod and delaquinimod (a laquinimod metabolite), were able to activate AHR and impair the inflammatory response in an AHR -dependent manner. Furthermore, we note adelaquinimod suppressor effect in the production of IL-6 and consequent reduction of IL-17 production by Th17 cells, and an increase in Treg cells, also in an AHR-DCs dependent manner. Herein, we demonstrated the anti-inflammatory role of AHR during experimental T. cruzi infectioin as well as during EAE, and the relevance of this receptor for the inate immune response
Assunto
Trypanosoma cruzi, Doença de Chagas, Receptores de Hidrocarboneto Arílico, Macrófagos, Espécies Reativas de Oxigênio, Encefalomielite Autoimune Experimental
Palavras-chave
Trypanosoma cruzi, Encefalomielite autoimune experimental, receptor aril hidrocarboneto, resposta imune inata