Caracterização do papel do mGluR5 no processo inflamatório associado à Doença de Huntington
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
Título alternativo
Primeiro orientador
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Ana Maria Caetano de Faria
Antônio Carlos Pinheiro de Oliveira
Antônio Carlos Pinheiro de Oliveira
Resumo
A doença de Huntington (DH) é uma desordem neurodegenerativa de caráter
autossômico dominante, caracterizada por movimentos involuntários, distúrbios
psiquiátricos, cognitivos e que culminam, inevitavelmente, na morte. A causa da DH
é uma expansão poliglutamínica (CAG) no éxon 1 do gene que codifica a proteína
huntingtina. O número de repetições é um fator determinante para a idade de início
dos sintomas e reflete sua gravidade. A doença é marcada pela morte de neurônios, principalmente, do núcleo caudado, putâmem e neocortex. Além da
neurodegeneração, eventos como a neuroinflamação parecem colaborar para a
patologia da DH. Aumento de células do sistema imune bem como de mediadores
inflamatorios, como citocinas, já foram observados em estudos post-mortem de
cérebros de pacientes com DH. O receptor metabotropico de glutamato 5 (mGluR5)
desempenha papel na regulação de vias intracelulares que estão alteradas na DH e, ainda, exerce um papel dinâmico na regulação da expressão gênica. O objetivo do
presente trabalho foi avaliar se o mGluR5 desempenha também um papel no
processo inflamatorio associado à DH. Para isso, foi realizado a deleção do gene do
mGluR5 em camundongos modelo da DH (BACHD). Nossos resultados
demonstraram um aumento de microglias e astrocitos no cortex de camundongos
BACHD, mGluR5
-/- e BACHD/mGluR5
-/- com 12 meses de idade. Além disso, houve
neurodegeneração nos animais BACHD, mGluR5
-/- e BACHD/mGluR5
-/- com 12
meses de idade na região cortical e estriatal. Por outro lado, nenhuma alteração no
perfil de citocinas inflamatorias foi verificada nesses animais. Porém, a fractalquina
ou CX3CL1 foi significativamente menos expressa no cortex de camundongos
BACHD/mGluR5
-/- com 12 meses de idade, o que demonstra sua possível
participação nos eventos associados à neuroinflamação. Ademais, o antagonista do
mGluR5 MPEP foi capaz de aumentar a expressão de CX3CL1 em cultura primária
de neurônio do cortex. Em conjunto, os trabalhos aqui demonstrados corroboram a
participação do mGluR5 nos processos inflamatorios na DH. Por isso, se torna
importante elucidar as vias intracelulares associadas aos processos inflamatorios
que podem ser modificadas através do mGluR5.
Abstract
Huntington's disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder
characterized by involuntary movements, psychiatric and cognitive disorders leading
ultimately to death. The cause of HD is an expanded polyglutamine (CAG) repeat in
the exon 1 of the gene encoding the huntingtin protein. The number of CAG repeats
is a major factor determining disease onset and gravity. HD affects certain brain
areas with the death of neurons especially taking place in the striatum and neocortex.
In addition to neurodegeneration, other events such as neuroinflammation seem to
contribute to HD pathology. Both increased infiltration of immune cells and
inflammatory cytokines have already been seen in post-mortem brains of HD patients. The metabotropic glutamate 5 receptor (mGluR5) plays a role in the regulation of
intracellular pathways that were shown to be altered in HD and plays a dynamic role
in the regulation of gene expression. The aim of this study was to evaluate whether
mGluR5 also plays a role in the inflammatory process associated with HD. For this,
the deletion of the mGluR5 gene was performed in a mouse model of HD (BACHD). Our results showed an increase in the number of microglia and astrocytes in the
cortex of BACHD, mGluR5
-/- and BACHD/mGluR5
-/- mice at 12 months of age. In
addition, neurodegeneration was observed in the cortex and striatum of BACHD, mGluR5
-/- and BACHD/mGluR5
-/- animals at 12 months of age. On the other hand, no
changes in the inflammatory cytokine profile were observed in these animals. However, fractalkine or CX3CL1 was significantly less expressed in the cortex of
BACHD/mGluR5
-/- mice at 12 months of age, as compared to control mice, which
demonstrates its participation in the events associated with neuroinflammation. In
addition, the mGluR5 antagonist MPEP was able to increase the expression of
CX3CL1 in primary cortical neuronal culture. Taken together, the studies presented
here indicate that mGluR5 participates in the inflammatory processes that take place
in HD. Therefore, these results highlights the importance to elucidate the
neuroinflammatory pathways that can be modified through mGluR5.
Assunto
Bioquímica e Imunologia, Doença de Huntington, Inflamação, Receptor de Glutamato Metabotrópico
Palavras-chave
Doença de Huntington, neuroinflamação, mGluR5, fractalquina
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