Alterações epigenéticas envolvidas na via de invasão trofoblástica na pré- eclâmpsia precoce e tardia
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Resumo
A pré-eclâmpsia (PE) é definida por hipertensão após a 20a semana gestacional, podendo ser acompanhada de proteinúria ou danos em outros órgãos alvo. A PE pode ser classificada de acordo com a idade gestacional de início dos sintomas como de início precoce (EOPE < 34 semanas de gestação) e de início tardio (LOPE ≥ 34 semanas de gestação). Entretanto, não é claro se EOPE e LOPE possuem diferentes etiologias e fisiopatologias ou resultam de um processo gradual da mesma condição. O desenvolvimento placentário anormal e pobre invasão trofoblástica são fatores primários na PE. Diversos mecanismos epigenéticos participam da regulação gênica e modulam o desenvolvimento e diferenciação celular. O objetivo deste trabalho é avaliar alterações epigenéticas em regiões regulatórias de genes
envolvidos na via de invasão trofoblástica em gestantes com PE (EOPE, LOPE) e gestantes saudáveis. No capítulo 1, foi realizada uma revisão sistemática para identificar genes diferencialmente metilados na placenta de gestantes com PE e as vias nas quais eles estão
envolvidos. Descrevemos uma diferença significativa na metilação global do DNA (DNAm) entre PE e controle, e um efeito pronunciado na DNAm de genes específicos em PE, especialmente em EOPE e PE prematuro. A partir destes achados, selecionamos genes candidatos para análise de DNAm e expressão gênica em placenta e sangue periférico de gestantes com PE (EOPE e LOPE) e em controles. O capítulo 2, apresenta uma análise da metilação e expressão do gene TIMP3 em placentas de gestantes com EOPE e LOPE. Identificamos 28 sondas diferencialmente metiladas no promotor do gene TIMP3 em PE, 38 em EOPE, 20 em LOPE e quatro em PE a termo versus controles, e oito em EOPE versus LOPE. Além disso, encontramos uma hipometilação de mais de 70% nos grupos de
comparação, e uma expressão aumentada de TIMP3 em amostras de placentas correspondentes de PE, EOPE e LOPE compradas com os controles. Esses achados destacam o papel da metilação do DNA na região promotora do gene TIMP3 como um mecanismo
epigenético envolvido na fisiopatologia da PE. O capítulo 3, apresenta os níveis de TIMP3 circulantes em gestantes com PE e controles. No estudo primário, pacientes com PE e hipertensão gestacional exibiram concentrações aumentadas da proteína TIMP-3 em
comparação com mulheres grávidas saudáveis e mulheres não grávidas. Esses achados foram confirmados no estudo de replicação. Não foi encontrada diferença nas concentrações de TIMP-3 entre EOPE e LOPE. Além disso, as concentrações de TIMP-3 foram
significativamente correlacionadas com as concentrações plasmáticas de TIMP-1 e MMP-2 na PE. No capítulo 4, mostramos os mecanismos epigenéticos que regulam a expressão da isoforma N-terminal Truncada da Matrix Metalloproteinase-2 (NTT-MMP-2), pela ativação de um promotor latente localizado no primeiro íntron do gene MMP2. Demos destaque nas descobertas recentes sobre a presença da isoforma NTT-MMP-2 na disfunção renal e nas doenças cardíacas. Diante do exposto, podemos concluir que alterações epigenéticas em regiões regulatórias de genes que participam da via de invasão trofoblástica estão relacionadas ao desenvolvimento da pré-eclâmpsia e seus subtipos EOPE e LOPE.
Abstract
Preeclampsia (PE) is defined as hypertension after the 20th gestational week and may be
accompanied by proteinuria or damage to other target organs. PE can be classified according
to the gestational age of onset of symptoms as early-onset (EOPE < 34 weeks of gestation)
and late-onset (LOPE ≥ 34 weeks of gestation). However, it is unclear whether EOPE and
LOPE have different etiologies and pathophysiology or result from a gradual process of the
same condition. Abnormal placental development and poor trophoblastic invasion are primary
factors in PE. Several epigenetic mechanisms participate in gene regulation and modulate cell
development and differentiation. The objective of this work is to evaluate epigenetic changes
in regulatory regions of genes involved in the trophoblastic invasion pathway in pregnant
women with PE (EOPE, LOPE) and healthy pregnant women. In chapter 1, a systematic
review was performed to identify differentially methylated genes in the placenta of pregnant
women with PE and the pathways in which they are involved. We describe a significant
difference in global DNA methylation (mDNA) between PE and control, and a pronounced
effect on gene-specific mDNA in PE, especially in EOPE and premature PE. From these
findings, we selected candidate genes for analysis of mDNA and gene expression in the
placenta and peripheral blood of pregnant women with PE (EOPE and LOPE) and controls. In
chapter 2, we present an analysis of TIMP3 gene methylation and expression in the placentas
of pregnant women with EOPE and LOPE. We identified 28 differentially methylated probes
in the TIMP3 gene promoter in PE, 38 in EOPE, 20 in LOPE, four in term PE compared to
controls, and eight in EOPE compared to LOPE. Furthermore, we found hypomethylation of
more than 70% in the comparison groups, and an increased expression of TIMP3 in samples
from corresponding placentas of PE, EOPE, and LOPE compared to controls. These findings
highlight the role of DNA methylation in the promoter region of the TIMP3 gene as an
epigenetic mechanism involved in the pathophysiology of PE. In chapter 3, we present
circulating TIMP3 levels in pregnant women with PE and controls. In the primary study,
patients with PE and gestational hypertension exhibited increased concentrations of TIMP-3
protein compared to healthy pregnant women and non-pregnant women. These findings were
confirmed in the replication study. No difference was found in TIMP-3 concentrations
between EOPE and LOPE. Furthermore, TIMP-3 concentrations were significantly correlated
with plasma concentrations of TIMP-1 and MMP-2 in PE. In Chapter 4, we show the
epigenetic mechanisms that regulate the expression of the N-Terminal Truncated isoform of
Matrix Metalloproteinase-2 (NTT-MMP-2), by activating a latent promoter located in the first
intron of the MMP2 gene. We highlighted the recent findings on the presence of the
NTT-MMP-2 isoform in renal dysfunction and heart disease. Given the above, we can
conclude that epigenetic alterations in regulatory regions of genes that participate in the
trophoblastic invasion pathway are related to the development of preeclampsia and its EOPE
and LOPE subtypes.
Assunto
Epigenômica, Metilação de DNA, Placentação, Pré-Eclâmpsia, Trofoblastos
Palavras-chave
CpG-SNPs, Invasão Trofoblástica, Metilação do DNA, Placentação
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