Plasminogen and the Plasminogen Receptor, Plg-RKT, Regulate Macrophage Phenotypic, and Functional Changes
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Artigo de periódico
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O plasminogênio e o receptor de plasminogênio, Plg-R KT , regulam as alterações fenotípicas e funcionais dos macrófagos
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Resumo
A resolução da inflamação é um processo ativo que visa restaurar a homeostase tecidual. A remoção de leucócitos apoptóticos por eferocitose em locais inflamatórios desempenha um papel importante na resolução da inflamação e induz alterações fenotípicas e funcionais notáveis em macrófagos. Neste estudo, investigamos os efeitos da deleção do plasminogênio (Plg) ou do receptor de Plg, Plg-R KT , na resolução da inflamação. Em um modelo murino de pleurisia, o número total de células mononucleares recrutadas para a cavidade pleural diminuiu significativamente em ambos os grupos: Plg-R KT−/−e Plg-R KT−/−Em camundongos, observou-se uma resposta associada à diminuição dos níveis da quimiocina CCL2 no exsudato pleural. Aumentou-se a porcentagem de macrófagos do tipo M1 em lavagens pleurais de camundongos com plasminogênio (Plg).−/−e Plg-R KT−/−camundongos sem alterações significativas nas porcentagens de macrófagos do tipo M2. In vitro , Plg e plasmina (Pla) aumentaram a expressão de CD206/Arginase-1 e os níveis de IL-10/TGF-β (marcadores M2), enquanto diminuíram os marcadores M1 induzidos por IFN/LPS em macrófagos derivados da medula óssea murina (BMDMs) e macrófagos humanos. Além disso, a polarização do tipo M2 induzida por IL4 foi deficiente em BMDMs de ambos os grupos Plg−/−e Plg-R KT−/−camundongos. Mecanisticamente, Plg e Pla induziram fosforilação transitória de STAT3, que foi reduzida em Plg.−/−e Plg-R KT−/−BMDMs após estimulação com IL-4 ou IL-10. Os níveis de expressão de CD206 e Anexina A1 (importantes para a eliminação de células apoptóticas) foram reduzidos em Plg.−/−e Plg-R KT−/−As populações de macrófagos apresentaram diminuição na fagocitose de neutrófilos apoptóticos (eferocitose) in vivo e in vitro . Em conjunto, esses resultados sugerem que o Plg e seu receptor, Plg-R KT , regulam a polarização de macrófagos e a eferocitose, sendo fatores-chave para a resolução da inflamação.
Abstract
Inflammation resolution is an active process that functions to restore tissue homeostasis. Clearance of apoptotic leukocytes by efferocytosis at inflammatory sites plays an important role in inflammation resolution and induces remarkable macrophage phenotypic and functional changes. Here, we investigated the effects of deletion of either plasminogen (Plg) or the Plg receptor, Plg-RKT, on the resolution of inflammation. In a murine model of pleurisy, the numbers of total mononuclear cells recruited to the pleural cavity were significantly decreased in both Plg−/− and Plg-RKT−/− mice, a response associated with decreased levels of the chemokine CCL2 in pleural exudates. Increased percentages of M1-like macrophages were determined in pleural lavages of Plg−/− and Plg-RKT−/− mice without significant changes in M2-like macrophage percentages. In vitro, Plg and plasmin (Pla) increased CD206/Arginase-1 expression and the levels of IL-10/TGF-β (M2 markers) while decreasing IFN/LPS-induced M1 markers in murine bone-marrow-derived macrophages (BMDMs) and human macrophages. Furthermore, IL4-induced M2-like polarization was defective in BMDMs from both Plg−/− and Plg-RKT−/− mice. Mechanistically, Plg and Pla induced transient STAT3 phosphorylation, which was decreased in Plg−/− and Plg-RKT−/− BMDMs after IL-4 or IL-10 stimulation. The extents of expression of CD206 and Annexin A1 (important for clearance of apoptotic cells) were reduced in Plg−/− and Plg-RKT−/− macrophage populations, which exhibited decreased phagocytosis of apoptotic neutrophils (efferocytosis) in vivo and in vitro. Taken together, these results suggest that Plg and its receptor, Plg-RKT, regulate macrophage polarization and efferocytosis, as key contributors to the resolution of inflammation.
Assunto
Inflamação, Macrófagos, Plasminogênio
Palavras-chave
Resolution of inflammation, Plasminogen system, Plasminogen receptor KT, Macrophages reprogramming, Efferocytosis
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Endereço externo
https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2019.01458/full