Estudo da associação de sinvastatina em lipossomas pH–sensíveis de doxorrubicina na terapêutica do câncer de mama experimental.
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Izabella Thaís da Silva
Cristiane dos Santos Giuberti
Ênio Ferreira
Gisele Assis Castro Goulart
Cristiane dos Santos Giuberti
Ênio Ferreira
Gisele Assis Castro Goulart
Resumo
A doxorrubicina (DOX) é um potente quimioterápico utilizado como primeira linha no tratamento do câncer de mama; entretanto, a cardiotoxicidade é a principal desvantagem da terapia. Estudos pré-clínicos evidenciaram que a associação de sinvastatina (SIM) com DOX diminui esse efeito colateral e as mortes por câncer de mama. Neste trabalho, uma formulação lipossomal pH-sensível, sem precedentes, capaz de coencapsular DOX e SIM em diferentes razões molares, foi investigada para seu potencial tratamento de tumores de mama. Foram realizados estudos de caracterização físico-química das formulações lipossomais. Os efeitos citotóxicos de DOX e SIM e suas combinações em diferentes razões molares (1:1; 1:2 e 2:1), livres ou coencapsulados em lipossomas pH-sensíveis foram avaliados frente à linhagens celulares de câncer de mama humano (MDA- MB-231; MCF-7 e SK-BR-3) e murino (4T1). Os protocolos experimentais incluíram viabilidade celular, índice de combinação, alterações morfológicas nucleares e capacidade de migração. Também foi investigada a atividade antitumoral da formulação SpHL-D-S 1:1, em camundongos BALB/c com tumor de mama 4T1, e comparada aos tratamentos DOX e SIM livres e encapsulados em lipossomas, bem como a mistura de DOX:SIM na razão molar de 1:1. As formulações apresentaram diâmetro inferior a 200 nm com índice de polidispersidade inferior a 0,3. O teor de encapsulação obtido foi próximo a 100% e cerca de 70% para DOX e SIM, respectivamente. Nos estudos in vitro, um efeito inibitório mais pronunciado nas linhagens celulares de câncer de mama foi observado para os tratamentos na razão molar DOX/SIM 2:1, com os fármacos isolados ou em lipossomas para as linhagens de cancer de mama humano e na razão 1:1 para a linhagem murina. Nos estudos em modelo animal BALB/c com tumor de mama da linhagem 4T1, as maiores taxas de inibição tumoral foram observadas para os tratamentos com SpHL-D-S, SpHL-D e DOX:SIM em relação ao controle. A grande vantagem do tratamento com SpHL-D-S foi a melhora do perfil de toxicidade cardíaca. Enquanto uma grande vacuolização foi observada no coração de todos os animais tratados com DOX, menor toxicidade cardíaca foi observado para os animais tratados com o SpHL-D-S. Os resultados demonstraram uma potencialização dos efeitos da DOX e SIM para o tratamento antitumoral.
Abstract
Doxorubicin (DOX) is a potent chemotherapeutic drug used as the first line in breast
cancer treatment; however, cardiotoxicity is the main drawback of the therapy.
Preclinical studies evidenced that the association of simvastatin (SIM) with DOX
decreases this side effect and deaths from breast cancer. In this work, an
unprecedented pH-sensitive liposomal formulation capable of co-encapsulating DOX
and SIM at different molar ratios was investigated for its potential breast tumor
treatment. Studies of physicochemical characterization of the liposomal formulations
were carried out. The cytotoxic effects of DOX and SIM and their combinations at
different molar ratios (1:1; 1:2 and 2:1), free or co-encapsulated in pH sensitive
liposomes, were evaluated against three human breast cancer cell lines (MDA-MB231; MCF-7 and SK-BR-3) and murine (4T1). Experimental protocols included cell
viability, combination index, nuclear morphological changes, and migration capacity.
The anti-tumor activity of the SpHL-D-S 1:1 formulation was also investigated in Balb/c
mice with 4T1 breast tumor, and compared to the treatments DOX and SIM free and
encapsulated in liposomes, as well as the mixture of DOX:SIM in the molar ratio of
1:1. The formulations showed diameter of less than 200 nm with a polydispersity index
lower than 0.3. The encapsulation content close to 100% and about 70% for DOX and
SIM, respectively. A more pronounced inhibitory effect on breast cancer cell lines was
observed for the 2:1 treatments with isolated drugs or in liposomes and 1:1 for the
murine. The highest rate of tumor inhibition was observed for treatments with SpHLD-S, SpHL-D and DOX:SIM in relation to the control. The great advantage of treatment
with SpHL-D-S was the improvement in the cardiac toxicity profile. While greater
vacuolization was observed in the hearts of all DOX-treated animals, less cardiac
toxicity was observed for the SpHL-D-S treated animals. Thus, SpHL-D-S allows the
co-administration of DOX and SIM and can be considered valuable for the treatment
of breast cancer.
Assunto
Palavras-chave
Câncer de mama, Lipossomas pH-sensíveis, Coencapsulação, Doxorrubicina, Sinvastatina