Avaliação da permeabilidade intestinal de derivados tiazolilhidrazona e tiazolilhidrazina com atividade antifúngica.
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Luan Farinelli Diniz
Christian Fernandes
Christian Fernandes
Resumo
Infecções fúngicas são graves problemas de saúde pública mundial devido às altas taxas de morbidade e mortalidade. O arsenal de medicamentos antifúngicos é pequeno e apresenta diversas limitações, como alta toxicidade, baixa biodisponibilidade oral e espectro antifúngico limitado. Além disso, o surgimento de resistência fúngica e de espécies altamente patogênicas torna a situação ainda mais crítica e aumenta a demanda pela descoberta de novos fármacos. Diante desse cenário, o grupo de pesquisa do Laboratório de Química Farmacêutica da Universidade Federal de Minas Gerais sintetizou uma série de derivados tiazolilhidrazonas e tiazolilhidrazinas, sendo que, dentre eles, duas substâncias se destacaram por apresentarem elevada atividade antifúngica contra diversos fungos, incluindo a espécie multirresistente Candida auris. Diante disso, este trabalho teve como objetivo a avaliação da permeabilidade intestinal da tiazolilhidrazina PD76 e da tiazolilhidrazona RJ44, por meio de método in silico, que correlaciona propriedades físico-químicas das moléculas com suas características farmacocinéticas e toxicológicas, e ensaios in vitro, utilizando a linhagem de células Caco-2. A quantificação das substâncias foi realizada por cromatografia a líquido de alta eficiência acoplada a detector de arranjo de diodos (CLAE-DAD), com métodos validados conforme RDC nº 27/2012 da ANVISA. A citotoxicidade das substâncias foi analisada empregando-se o método de MTT e os resultados indicam viabilidade celular acima de 70% nas concentrações estudadas. PD76 apresentou coeficiente de permeabilidade aparente (Papp) de 5,25 x 10-6 cm/s, enquanto RJ44 apresentou Papp de 1,48 x 10-6 cm/s, ambos os resultados indicando que as substâncias possuem permeabilidade intestinal moderada. Além disso, a avaliação da permeabilidade intestinal utilizando verapamil, um inibidor da glicoproteína-P, indicou que o mecanismo de efluxo mediado por esse transportador é significativo no processo de permeação do RJ44 e do PD76.
Os resultados são promissores e encorajam a continuidade dos estudos com estes potenciais candidatos a fármacos antifúngicos.
Abstract
Fungal infections are serious public health problem worldwide due to the high
rates of morbidity and mortality. The arsenal of antifungal drugs is small and
has several limitations, such as high toxicity, low oral bioavailability and limited
antifungal spectrum. In addition, the emergence of fungal resistance and highly
pathogenic species makes the situation even more critical and increases the
demand for the discovery of new drugs. Given this scenario, the research group
of Laboratório de Química Farmacêutica from Universidade Federal de Minas
Gerais synthesized a series of thiazolylhydrazone and thiazolylhydrazine
derivatives, and among them, two substances stood out for presenting high
antifungal activity against several fungi, including the multidrug resistant species
Candida auris. Therefore, this work aimed to evaluate the intestinal permeability
of the thiazolylhydrazine PD76 and thiazolylhydrazone RJ44, by means of an in
silico method, which correlates physicochemical properties of the molecules
with their pharmacokinetic and toxicological characteristics, and in vitro assays,
using the Caco-2 cell line. The quantification of the substances was performed
by high performance liquid chromatography coupled to a diode array detector
(HPLC-DAD), with methods validated according to RDC nº 27/2012 from
ANVISA. The cytotoxicity of the substances was analyzed using the MTT
method and the results indicate cell viability above 70% at the studied
concentrations. PD76 showed an apparent permeability coefficient (Papp) of
5.25 x 10-6 cm/s, while RJ44 showed a Papp of 1.48 x 10-6 cm/s, both results
indicating that the substances have moderate intestinal permeability.
Furthermore, the evaluation of intestinal permeability using verapamil, a Pglycoprotein inhibitor, indicated that the efflux mechanism mediated by this
transporter is significant in the RJ44 and PD76 permeation process. The results
are promising and encourage the continuity of studies with these potential
candidates for antifungal drugs.
Assunto
Palavras-chave
Tiazolilhidrazonas, Tiazolilhidrazinas, Cromatografia a líquido de alta eficiência, Antifúngico, Permeabilidade in vitro, Permeabilidade in silico, Células Caco-2
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