Chronic infection by atypical Toxoplasma gondii strain induces disturbance in microglia population and altered behaviour in mice
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Infecção crônica por cepa atípica de Toxoplasma gondii induz perturbação na população de microglia e comportamento alterado em camundongos
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Resumo
Toxoplasma gondii chronic infection is characterized by the establishment of tissue cysts in the brain and
increased levels of IFN-γ, which can lead to brain circuitry interference and consequently abnormal behaviour in
mice. In this sense, the study presented here sought to investigate the impact of chronic infection by two T. gondii
strains in the brain of infection-resistant mice, as a model for studying the involvement of chronic neuroinflammation with the development of behavioural alterations. For that, male BALB/c mice were divided into
three groups: non-infected (Ni), infected with T. gondii ME49 clonal strain (ME49), and infected with TgCkBrRN2
atypical strain (CK2). Mice were monitored for 60 days to establish the chronic infection and then submitted to
behavioural assessment. The enzyme-linked immunosorbent assay was used for measurement of specific IgG in
the blood and levels of inflammatory cytokines and neurotrophic factors in the brain, and the cell’s immunophenotype was determined by multiparametric flow cytometry. Mice infected with ME49 clonal strain displayed
hyperlocomotor activity and memory deficit, although no signs of depressive- and/or anxiety-like behaviour
were detected; on the other hand, chronic infection with CK2 atypical strain induced anxiety- and depressive-like
behaviour. During chronic infection by CK2 atypical strain, mice displayed a higher number of T. gondii brain
tissue cysts and inflammatory infiltrate, composed mainly of CD3+ T lymphocytes and Ly6Chi inflammatory
monocytes, compared to mice infected with the ME49 clonal strain. Infected mice presented a marked decrease
of microglia population compared to non-infected group. Chronic infection with CK2 strain produced elevated
levels of IFN-γ and TNF-ɑ in the brain, decreased NGF levels in the prefrontal cortex and striatum, and altered
levels of fractalkine (CX3CL1) in the prefrontal cortex and hippocampus. The persistent inflammation and the
disturbance in the cerebral homeostasis may contribute to altered behaviour in mice, as the levels of IFN-γ were
shown to be correlated with the behavioural parameters assessed here. Considering the high incidence and lifelong persistence of T. gondii infection, this approach can be considered a suitable model for studying the impact
of chronic infections in the brain and how it impacts in behavioural responses
Abstract
A infecção crônica por Toxoplasma gondii é caracterizada pelo estabelecimento de cistos teciduais no cérebro e
níveis aumentados de IFN-γ, o que pode levar à interferência do circuito cerebral e consequentemente comportamento anormal em
camundongos. Nesse sentido, o estudo aqui apresentado buscou investigar o impacto da infecção crônica por duas cepas de T. gondii
no cérebro de camundongos resistentes à infecção, como modelo para estudar o envolvimento da neuroinflamação crônica com o desenvolvimento de alterações comportamentais. Para isso, camundongos BALB/c machos foram divididos em
três grupos: não infectados (Ni), infectados com a cepa clonal T. gondii ME49 (ME49) e infectados com a cepa atípica TgCkBrRN2 (CK2). Os camundongos foram monitorados por 60 dias para estabelecer a infecção crônica e então submetidos à
avaliação comportamental. O ensaio imunoenzimático foi usado para medição de IgG específica no
sangue e níveis de citocinas inflamatórias e fatores neurotróficos no cérebro, e o imunofenótipo da célula foi determinado por citometria de fluxo multiparamétrica. Camundongos infectados com a cepa clonal ME49 apresentaram
atividade hiperlocomotora e déficit de memória, embora nenhum sinal de comportamento depressivo e/ou ansioso
foi detectado; por outro lado, a infecção crônica com a cepa atípica CK2 induziu comportamento ansioso e depressivo
. Durante a infecção crônica pela cepa atípica CK2, os camundongos apresentaram um número maior de cistos de tecido cerebral
de T. gondii e infiltrado inflamatório, composto principalmente de linfócitos T CD3+ e monócitos inflamatórios
Ly6Chi, em comparação com camundongos infectados com a cepa clonal ME49. Os camundongos infectados apresentaram uma diminuição acentuada
da população de microglia em comparação com o grupo não infectado. A infecção crônica com a cepa CK2 produziu níveis elevados
de IFN-γ e TNF-ɑ no cérebro, níveis reduzidos de NGF no córtex pré-frontal e estriado, e níveis alterados
de fractalcina (CX3CL1) no córtex pré-frontal e hipocampo. A inflamação persistente e a
perturbação na homeostase cerebral podem contribuir para o comportamento alterado em camundongos, pois os níveis de IFN-γ foram
mostrado correlacionados com os parâmetros comportamentais avaliados aqui. Considerando a alta incidência e persistência ao longo da vida da infecção por T. gondii, esta abordagem pode ser considerada um modelo adequado para estudar o impacto
de infecções crônicas no cérebro e como isso impacta nas respostas comportamentais
Assunto
Saúde Mental, Neuroinflamação, Micróglia
Palavras-chave
Mental Health, Neuroinflammatory Diseases, Microglia
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https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666354623000662