Estratégias farmacológicas para indução da resolução da inflamação: estudo do efeito do tratamento com Biochanina A e da inibição do eixo HGF/MET
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Flávio Almeida Amaral
Pedro Pires Goulart Guimarães
Larissa Dias da Cunha
Michelle Sugimoto
Pedro Pires Goulart Guimarães
Larissa Dias da Cunha
Michelle Sugimoto
Resumo
A resposta inflamatória é um processo fisiológico e protetor do organismo. Entretanto, este processo pode tornar-se persistente e incontrolado devido a manutenção do agente agressor ou pela ativação excessiva de vias pró-inflamatórias. Assim, é necessário que um programa resolutivo ativo e coordenado se inicie após o início da resposta inflamatória a fim de criar um ambiente favorável para que a inflamação termine adequadamente. A resolução da inflamação compreende eventos celulares e moleculares ativos que operam para uma resposta inflamatória protetora e fisiológica, levando à restauração da função normal dos tecidos/órgãos. No entanto, falhas durante a resolução da inflamação também pode direcionar para uma manutenção da resposta inflamatória patológica, resultando em uma série de doenças inflamatórias crônicas, sistêmicas ou autoimunes. Nesse cenário, o aprimoramento do arsenal farmacológico voltado para a resolução tem aumentado nos últimos anos. Assim, exploramos neste estudo abordagens terapêuticas direcionadas a ativação de eventos importantes para a resolução da inflamação em um cenário desencadeado por uma resposta neutrofílica excessiva. Investigamos se o tratamento com o fitoquímico Biochanina A (BCA) ou a inibição da via de sinalização do fator de crescimento de hepatócitos (HGF)/receptor de Transição Epitelial Mesenquimal (MET) usando PF-04217903, um inibidor seletivo de MET, seriam capazes de promover efeitos pró-resolutivos em modelos de artrites em camundongos. O tratamento com BCA e inibição da via HGF/MET promoveram resolução da inflamação, pela redução do acúmulo de neutrófilos na cavidade sinovial, evidenciado pela apoptose dessas células e eferocitose por macrófagos. Estes eventos foram correlacionados com a estimulação de vias de sinalização: a via de sinalização PKA/cAMP, e produção de moléculas envolvidas na resolução da inflamação, como a Anexina A1. Além disso, ambas estratégias terapêuticas reduziram a atividade de mieloperoxidase (MPO) e níveis de IL-1β e CXCL1 também foram observados no tecido periarticular. É importante ressaltar que BCA e PF-04217903 reduziram o escore histopatológico e a resposta hipernociceptiva. Coletivamente, BCA e PF-04217903 representam abordagens farmacológicas promissoras para o tratamento de doenças inflamatórias mediadas por neutrófilos.
Abstract
The inflammatory response is a physiological and protective process of the body.
However, this process can become persistent and uncontrolled due to maintenance of
the offending agent or excessive activation of pro inflammatory pathways. Thus, it is
necessary that an active and coordinated resolving program be initiated after the onset
of the inflammatory response in order to create a favorable environment for the
inflammation to end properly. Inflammation resolution comprises active cellular and
molecular events that operate for a protective and physiological inflammatory
response, leading to the restoration of normal tissue/organ function. However, failures
in the resolution of inflammation can also lead to a maintenance of the pathological
inflammatory response, resulting in a series of chronic, systemic or autoimmune
inflammatory diseases. In this scenario, the improvement of the pharmacological
arsenal aimed at resolution has increased in recent years. Thus, in this study, we
explored therapeutic approaches aimed at activating important events for the
resolution of inflammation in a scenario triggered by an excessive neutrophilic
response. We investigated whether treatment with the phytochemical Biochanin A
(BCA) or inhibition of the hepatocyte growth factor (HGF)/Mesenchymal Epithelial
Transition (MET) signaling pathway using PF 04217903, a selective MET inhibitor,
would be able to to promote pro resolving effects in mouse models of arthritis.
Treatment with BCA and inhibition of the HGF/MET pathway promoted resolution of
the inflammation, by reducing the accumulation of neutrophils in the synovial cavity,
evidenced by the apoptosis of these cells and efferocytosis by macrophages. These
events were correlated with the stimulation of signaling pathways: the PKA/cAMP
signaling pathway, and production of molecules involved in the resolution of
inflammation, such as Annexin A1. Furthermore, both therapeutic strategies reduced
myeloperoxidase (MPO) activity and levels of IL 1β and CXCL1 were also observed in
periarticular tissue. It is important to emphasize that BCA and PF 04217903 reduced
the histopathological score and the hypernociceptive response. Collectively, BCA and
PF 04217903 represent promising pharmacological approaches for the treatment of
neutrophil mediated inflammatory diseases.
Assunto
Biologia Celular, Neutrófilos, Inflamação, Fator de Crescimento de Hepatócito, Transição Epitelial Mesenquimal, Isoflavonas
Palavras-chave
Neutrófilos, Eferocitose, Resolução da inflamação, Biochanina A, HGF, MET