Expansão da caracterização molecular do ameloblastoma adenoide utilizando sequenciamento de nova geração de um painel de oncogenes e genes supressores de tumor.
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Expanding the molecular characterization of adenoid ameloblastoma using next-generation sequencing of a panel of oncogenes and tumor suppressor genes.
Primeiro orientador
Membros da banca
Marina Gonçalves Diniz
Renato Santana de Aguiar
Renato Santana de Aguiar
Resumo
O ameloblastoma adenoide (AA) é um tumor odontogênico epitelial raro, caracterizado microscopicamente por epitélio semelhante ao do ameloblastoma, estruturas ductiformes, estruturas moruliformes, arquitetura cribriforme, frequentemente apresentando deposição de matriz dentinoide, células claras e queratinização focal com presença de células fantasmas. O tumor apresenta genótipo selvagem para BRAF e KRAS. A ativação da via de sinalização Wnt/beta-catenina ocorre no AA, explicada principalmente por mutações no gene CTNNB1 descritas em 25% dos casos investigados. O presente estudo teve como objetivo expandir a caracterização genética do AA por meio da investigação de variantes em 22 oncogenes e genes supressores de tumor comumente mutados em tumores sólidos. Seis amostras de AA foram sequenciadas por meio de sequenciamento de nova geração utilizando um painel de 22 genes, incluindo AKT1, ALK, BRAF, CTNNB1, EGFR, ERBB2, ERBB3, ESR1, FOXL2, GNA11, GNAQ, IDH1, IDH2, KRAS, KIT, MET, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, RAF1, RET e TP53. Mutações no CTNNB1 foram identificadas em 4 dos 6 casos (67%), incluindo variantes já descritas (p.Ser33Cys e p.Gly34Arg), bem como novas variantes (p.Leu31Leu e p.Gln68*), reforçando o envolvimento da via de sinalização Wnt/beta-catenina na patogênese do AA. Em dois casos, variantes em CTNNB1 coocorreram com variantes em TP53 ou em ERBB2 e PIK3CA, sugerindo possíveis eventos oncogênicos secundários. Reforçando a identidade molecular distinta do AA em relação ao ameloblastoma e ao tumor odontogênico adenomatoide, observou-se ausência das mutações BRAF p.Val600Glu e KRAS p.Gly12Val/Arg, recorrentes nas entidades citadas. Notavelmente, em dois dos seis casos, nenhuma variante foi detectada. Nossos achados fornecem mais evidências para a classificação do AA como uma entidade tumoral distinta do ameloblastoma convencional. A identificação de variantes previamente descritas em CTNNB1, bem como de novas variantes genéticas, contribui para uma melhor caracterização do perfil molecular do AA. Estudos futuros são necessários para investigar variantes em outros genes nos casos com genótipo selvagem.
Abstract
Adenoid ameloblastoma (AA) is a rare epithelial odontogenic tumor characterized microscopically by ameloblastoma-like epithelium, duct-like structures, moruliform structures, and cribriform architecture, frequently presenting with dentinoid matrix deposition, clear cells, and focal keratinization with the presence of ghost cells. The tumor harbors a wild-type genotype for BRAF and KRAS. Activation of the Wnt/beta-catenin signaling pathway occurs in AA, primarily attributed to CTNNB1 gene mutations, which have been described in 25% of investigated cases. This study aimed to expand the genetic characterization of AA by investigating variants in 22 oncogenes and tumor suppressor genes commonly mutated in solid tumors. Six AA samples were sequenced via next-generation sequencing (NGS) using a 22-gene panel, including AKT1, ALK, BRAF, CTNNB1, EGFR, ERBB2, ERBB3, ESR1, FOXL2, GNA11, GNAQ, IDH1, IDH2, KRAS, KIT, MET, NRAS, PDGFRA, PIK3CA, RAF1, RET, and TP53. CTNNB1 mutations were identified in 4 of the 6 cases (67%), including previously described variants (p.Ser33Cys and p.Gly34Arg) as well as novel variants (p.Leu31Leu and p.Gln68*), reinforcing the involvement of the Wnt/beta-catenin signaling pathway in AA pathogenesis. In two cases, CTNNB1 variants co-occurred with variants in TP53 or in ERBB2 and PIK3CA, suggesting potential secondary oncogenic events. Reinforcing the distinct molecular identity of AA compared to ameloblastoma and adenomatoid odontogenic tumor, the absence of BRAF p.Val600Glu and KRAS p.Gly12Val/Arg mutations - recurrent in the aforementioned entities - was observed. Notably, no variants were detected in two cases. Our findings provide further evidence for the classification of AA as a distinct tumor entity. The identification of previously described CTNNB1 variants, as well as novel genetic variants, contributes to a better characterization of the molecular profile of AA. Future studies are needed to investigate variants in other genes in cases with a wild-type genotype.
Assunto
Meloblastoma, Tumor Odontogênico Escamoso, Beta Catenina, Proteínas Proto-Oncogênicas B-raf, Genes ras, Via de Sinalização Wnt, Dissertação Acadêmica
Palavras-chave
Ameloblastoma adenoide, Tumor odontogênico, CTNNB1, BRAF, KRAS, via Wnt/beta-catenina
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