Os macrófagos treinados pelo bacilo Calmette-Guérin (BCG) exibem uma resposta inflamatória protetora contra a bactéria intracelular Brucella abortus
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
Título alternativo
Bacilo Calmette-Guérin trained macrophages elicit a protective inflammatory response against the intracellular bacterium Brucella abortus
Primeiro orientador
Membros da banca
Luciana Cezar de Cerqueira Leite
André Luiz Barbosa Báfica
Fabiana Simão Machado
Anderson Miyoshi
Vasco Ariston de Carvalho Azevedo
Henrique Couto Teixeira
André Luiz Barbosa Báfica
Fabiana Simão Machado
Anderson Miyoshi
Vasco Ariston de Carvalho Azevedo
Henrique Couto Teixeira
Resumo
O bacilo Calmette-Guérin (BCG) é a única vacina licenciada para uso no controle da tuberculose. Além dos seus efeitos tradicionais, o BCG apresenta a capacidade de desencadear efeitos benéficos e não específicos, com destaque para o auxílio no controle de infecções heterólogas virais e bacterianas. Esses efeitos têm sido associados ao sistema imune inato, fenômeno denominado de imunidade treinada, que se apresenta de forma duradoura quando engloba a medula óssea (BM). A nossa hipótese é de que a imunidade treinada induzida pelo BCG é protetora contra a infecção pela bactéria B. abortus, responsável por causar a brucelose, uma zoonose sistêmica que apresenta impacto na saúde humana e animal. Neste estudo, nós demonstramos que macrófagos derivados da medula óssea de camundongos C57BL/6 treinados pelo BCG apresentam uma resposta inflamatória aprimorada contra B. abortus. Os macrófagos treinados pelo BCG possuem uma expressão aumentada de MHC-II e CD40 na superfície celular e uma maior produção de IL-6, IL-12 e IL-1β. A secreção aumentada de IL-1β foi acompanhada pela maior ativação das plataformas canônica e não-canônica do inflamassoma. Nós observamos uma elevada expressão de caspase-11 e um maior processamento de caspase-1 em macrófagos treinados pelo BCG em resposta à B. abortus quando comparado com células não treinadas. Em adição, essas células treinadas pelo BCG apresentaram maior expressão de NLRP3 depois da infeção pela B. abortus. De um ponto de vista metabólico, a sinalização pela via Akt/mTOR/S6K foi também potencializada. Além disso, o treinamento com o BCG resultou em maior expressão de iNOS e na produção mais elevada de nitrito, culminando no maior controle da replicação intracelular de B. abortus pelos macrófagos. In vivo, nós monitoramos a redução significativa da carga bacteriana em órgãos provenientes de camundongos C57BL/6 treinados pelo BCG quando comparado ao grupo não treinado. Adicionalmente, a imunização prévia de camundongos RAG-/- com o BCG protegeu parcialmente contra a infecção pela B. abortus, sugerindo um papel importante do compartimento imune inato neste cenário. Por fim, camundongos naive que receberam a transferência de medula óssea (BMT) de doadores treinados pelo BCG apresentaram maior resistência à B. abortus quando comparado com o controle não treinado. Esses resultados demonstram que a imunidade treinada induzida pelo BCG em camundongos resulta em um melhor controle intracelular da B. abortus in vitro e in vivo.
Abstract
The bacillus Calmette-Guérin (BCG) is the only licensed vaccine for use in tuberculosis control. It has also the ability to trigger non-specific immune protection against viral and bacterial infections. These beneficial side effects have been related to the innate immune system, a phenomenon known as trained immunity. When comprising the bone marrow (BM) compartment, this phenomenon represents a lasting immune memory. Our hypothesis is that BCG-trained immunity is protective against infection by the bacterium B. abortus, responsible for causing brucellosis, an infectious and systemic zoonosis that has an impact on human and animal health. In this study, we demonstrate that C57BL/6 mouse bone marrow-derived macrophages (BMDMs) under BCG training enhance inflammatory responses against B. abortus. BCG-trained macrophages showed increased MHC-II and CD40 expression on cell surface and higher IL-6, IL-12 and IL-1β production. The increase in IL-1β secretion was accompanied by enhanced activation of canonical and non-canonical inflammasome platforms. We observed elevated caspase-11 expression and caspase-1 processing in BCG-trained macrophages in response to B. abortus compared to untrained cells. In addition, these BCG-trained cells showed higher NLRP3 expression after B. abortus infection. From a metabolic point of view, signaling through the Akt/mTOR/S6K pathway was also increased. Additionally, BCG-training resulted in higher iNOS expression and nitrite production, culminating in an improved macrophage killing capacity against intracellular B. abortus. In vivo, we monitored a significant reduction in the bacterial burden in organs from BCG-trained C57BL/6 mice when compared to the untrained group. Furthermore, previous BCG-immunization of RAG-/- mice partially protects against Brucella infection, suggesting an important role of the innate immune compartment in this scenario. Lastly, naive recipient mice that received BM transfer (BMT) from BCG-trained donors showed greater resistance to B. abortus when compared to the untrained counterparts. These results demonstrate BCG-induced trained immunity in mice results in better control of intracellular B. abortus in vivo and in vitro.
Assunto
Genética, Mycobacterium bovis, Imunidade Inata, Brucelose, Brucella abortus
Palavras-chave
BCG, Imunidade treinada, Brucella abortus, Brucelose
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