Estudo das subpopulações M1 e M2 de macrófagos associados ao tumor (MAT) nos carcinomas mamários de cadelas: associação com parâmetros clínicopatológicos e sobrevida
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Remo de Castro Russo
Enio Ferreira
Marina De Brot Andrade
Rosemeri de Oliveira Vasconcelos
Enio Ferreira
Marina De Brot Andrade
Rosemeri de Oliveira Vasconcelos
Resumo
Os macrófagos representam um componente importante da população de leucócitos no interior de uma neoplasia, sendo caracterizados como de suma importância para o comportamento tumoral em diversos cânceres nos seres humanos. Entretanto, existem poucas informações disponíveis sobre seu papel nos tumores mamários caninos (TMC). Em razão disso, o objetivo deste estudo foi avaliar o potencial papel dos macrófagos associados aos tumores (MAT) nos TMC. Para isso, 82 cães fêmeas submetidos à excisão de tumores mamários tiveram seus tumores avaliados histologicamente e por meio de imuno-histoquímica, subsequentemente sendo classificados baseado em baixa ou alta contagem e avaliados de acordo com sua localização em intra-epitelial (MATi), estromal (MATe) e total (MATt). Contagens maiores se mostraram associadas com o estadio clínico e invasão vascular para todas as localizações, apresentando também associação com o tamanho quando avaliadas MATt e com a metástase nodal nas contagens de MATe e MATt. Ademais, houve associação entre altas contagens totais com um perfil carcinomatoso invasor, fato não observado para um perfil não-invasor/in situ. Os MATt também se mostraram associados com o histotipos e as taxas de proliferação celular e densidade microvascular nos tumores, tendo tais contagens relação com um pior prognóstico à análise da sobrevida dos animais. Por meio de microscopia confocal a laser foi demonstrado que quase todos os macrófagos infiltrados nos tumores com altas contagens expressavam a proteína CD206, ao passo que todos os tumores benignos demonstraram imunoexpressão de NOS2, indicando uma mudança do perfil de subpopulações de macrófagos de M1 para M2 nos tumores malignos. Adicionalmente, um padrão de tripla marcação revelou uma população mista M1/M2, caracterizando, assim, um estágio de diferenciação intermediário. Os resultados indicam que os MAT estão relacionados com a invasividade desses cânceres e com o seu potencial metastático nos cães.
Abstract
Macrophages represent a major component of leukocyte populations within neoplasms and are characterized as important for tumor behavior in several human cancers. However, little information regarding its role in canine mammary tumors (CMT) is available. Accordingly, the aim of this study was to address the potential role of tumor-associated macrophages (TAM) in CMT. For that, 82 female dogs had their tumors excised and clinically, histologically, and immunohistochemically evaluated, subsequently classifying tumors as with low or high macrophage counts. They were also categorized as intraepithelial (iTAM), stromal (sTAM), and total (tTAM) TAM. Higher macrophage count was associated with clinical stage and vascular invasion for all TAM categories, while tumor size were also associated with higher tTAM, as well as lymph node metastasis was associated with high sTAM and tTAM counts. Additionally, there was association with higher counts and an invasive tumor profile instead of an in situ carcinomatous pattern. A higher tTAM count was associated with tumor type, high proliferative rates, and vascular microdensity, as well as with a worse prognosis based on survival analysis. Tissue laser confocal microscopy revealed that almost all macrophages infiltrating malignant tumors with high TAM counts expressed CD206 while all benign tumors showed macrophages expressing NOS2, indicating a phenotypic shift from M1 toward M2 macrophage subpopulations in malignant tumors. Additionally, a triple staining pattern revealed a mixed M1/M2 profile in some tumors, characterizing an intermediate state. The results indicate that TAM are related with mammary cancer invasiveness and metastatic potential in dogs.
Assunto
Macrófagos, Neoplasias da mama, Inflamação, Cães
Palavras-chave
MAT, Microambiente Tumoral, Carcinoma Mamário, Inflamação, Cão