Relevance of angiotensin-(1-7) and its receptor Mas in pneumonia caused by influenza virus and post-influenza pneumococcal infection

Abstract

A falha na resolução da inflamação exacerbada desencadeada pelo vírus Influenza A (IAV) impede o retorno da homeostase pulmonar e a sobrevida, principalmente quando associada à infecção pneumocócica secundária. Estratégias terapêuticas baseadas em moléculas pró-resolutivas têm grande potencial contra doenças inflamatórias agudas. A angiotensina-(1–7) [Ang-(1–7)] é um mediador pró-resolução que atua em seu receptor Mas (MasR) para promover a resolução da inflamação. Investigamos os efeitos da Ang-(1–7) e o papel do MasR no contexto da infecção primária por IAV e infecção pneumocócica secundária e avaliamos a inflamação pulmonar, títulos de vírus e contagens de bactérias e danos pulmonares. O tratamento terapêutico com Ang-(1–7) diminuiu o recrutamento de neutrófilos, lesão pulmonar, carga viral e morbidade após uma infecção primária por IAV. A Ang-(1–7) induziu apoptose de neutrófilos e eferocitose dessas células por macrófagos alveolares, mas não teve efeito direto na replicação do IAV in vitro. Camundongos deficientes em MasR (MasR−/−) foram altamente suscetíveis à infecção por IAV, apresentando inflamação descontrolada, aumento da carga viral e maior taxa de letalidade, em comparação com animais WT. Ang-(1–7) não foi protetor em camundongos MasR−/−. Curiosamente, Ang-(1–7) administrado durante uma dose subletal de infecção por IAV reduziu muito a morbidade associada a uma infecção subseqüente por S. pneumoniae, conforme observado pela diminuição na magnitude do influxo de neutrófilos, número de bactérias no sangue levando a uma menor letalidade. No total, esses resultados mostram que Ang-(1–7) é altamente protetor contra infecção primária grave por IAV e protege contra infecção bacteriana secundária do pulmão. Esses efeitos são dependentes de MasR. Mediadores da resolução da inflamação, como Ang-(1–7), devem ser considerados para o tratamento de infecções virais pulmonares.