Estudo do efeito de moduladores do sistema renina angiotensina em sintomas não motores da Doença de Parkinson
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Dissertação de mestrado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Anderson José Ferreira
Ana Cristina Simões e Silva
Ana Cristina Simões e Silva
Resumo
A Doença de Parkinson (DP) é caracterizada pela perda de 50-70% dos
neurônios dopaminérgicos na parte compacta da substância negra. Embora os
achados patológicos sejam bem descritos, a causa da morte neuronal ainda é
questão de debate, sendo provavelmente multifatorial. Entre os vários fatores
propostos, estudos recentes têm demonstrado a participação do Sistema
Renina-Angiotensina (SRA) na morte de neurônios dopaminérgicos na DP. Nosso
objetivo é investigar os mecanismos relacionados ao desenvolvimento de alterações
cognitivas e comportamentais durante a fase pré-clínica da DP, bem como o efeito
de estratégias farmacológicas que modulem o SRA na prevenção dessas alterações.
Para isso, usamos um modelo experimental de DP por infusão intranasal de MPTP
(1mg/narina) em camundongos C57BL/6. Nesse estudo, os camundongos (8-10
semanas) foram organizados em 6 grupos de acordo com o tratamento recebido
antes da infusão com MPTP: Salina+Salina (controle), Salina+MPTP, Perindopril
(inibidor da ECA) +MPTP, Telmizartan (inibidor do receptor AT1) +MPTP,
AVE0991(agonista do receptor Mas) +MPTP. Cada tratamento iniciou-se 5 dias antes
da infusão com o MPTP e continuou até o 11° dia após a infusão (dpi), dia da
eutanásia. Foram realizados testes comportamentais padronizados e ensaios
imunológicos na substância negra, no estriado e hipocampo. Nossos resultados
demonstraram que o tratamento com o AVE0991 protegeu a perda da memória
olfatória no 5° dpi. Além do mais, o tratamento com o AVE0991 também protegeu o
animal do comportamento do tipo ansioso nos 6° e 11° dpi. Entretanto, não foram
encontradas alterações nas atividades locomotoras, memória de trabalho e
comportamento do tipo depressivo. Por sua vez, a infusão de MPTP não foi capaz
de alterar drasticamente os níveis dos componentes do SRA. Por outro lado, o
tratamento com o AVE0991 aumentou as concentrações de ECA2 no estriado e de
AngII e Ang (1-7) na substância negra. O AVE0991 reduziu ainda as concentrações
de AngII e Ang (1-7) no hipocampo e de ECA1 na substância negra. Contudo,
concluímos que potencializar o eixo contra regulatório do SRA pode constituir uma
estratégia neuroprotetora promissora para minimizar ou prevenir os sinais
pré-clínicos da DP, tais como a perda da memória olfatória e a ansiedade
Abstract
Parkinson's disease (PD) is characterized by the loss of 50-70% of
dopaminergic neurons in the compact part of the substantia nigra. Although the
pathological aspects are well described, the dopaminergic neuron death is still a
subject of debate, and it is probably multifactorial. Among the several factors, some
studies have shown the role of the Renin-Angiotensin System (RAS) in the death of
dopaminergic neurons in PD. Herein, we aimed to investigate the mechanisms
related to the development of cognitive and behavioural changes during a preclinical
phase of PD as well as the effects of pharmacological strategies able to modulate
RAS on those changes. Then, we used an experimental model of DP induced by
intranasal infusion of the neurotoxin MPTP (1mg/nostril) in C57BL/6 mice aged 8-10
weeks. In this study, the animals were divided in 6 groups: SAL+SAL (control),
SAL+MPTP (MPTP-mice received saline), Telmizartan (an antagonist of AT1
receptors)+MPTP and AVE099 ( an agonist of Mas receptors)+MPTP. Each
treatments initiated 5 days before the MPTP infusion and remained until the 11th-day
post-infusion. Standardized behavioural tests and immune assays were performed in
key areas of PD, including substantia nigra, striatum and hippocampus. The
treatment with AVE099 prevented olfactory memory loss at 5 days
post-MPTP-infusion. Interestingly, AVE099 also prevented anxiety-like behaviour at 6
and 11 days post-MPTP- infusion. No significant differences were found in locomotor
activity, work memory or in depressive-like behaviour. In addition, MPTP was not able
to dramatically alter the components of RAS, such as Angiotensin II (AngII),
Angiotensin (1-7) (Ang (1-7)), Angiotensinogen Converting Enzyme (ACE),
Angiotensinogen Converting Enzyme 2 (ACE2) of DP in the 11th-day post infusion.
On the other hand, the treatment with AVE0991 increased the levels of ACE2 in the
striatum, and increased AngII and Ang (1-7) in the substantia nigra. However,
decreased the levels of AngII and Ang (1-7) in the hippocampus and ACE in the
substantia nigra. Therefore, our result suggests that the potentiation of the
contra-regulatory axis of the renin-angiotensin system might play a crucial role in the
neuroprotection of the pre-clinical signs of PD, including loss of olfactory memory and
anxiety
Assunto
Biologia Celular, Doença de Parkinson, Sistema Renina-Angiotensina, Ansiedade, Depressão
Palavras-chave
Doença de Parkinson, Sistema Renina Angiotensina