A novel complex neurological phenotype due to a homozygous mutation in FDX2

Abstract

Defeitos na biogênese do cluster ferro-enxofre [Fe-S] são cada vez mais reconhecidos como causadores de doenças neurológicas. Mutações em vários genes que codificam proteínas envolvidas na montagem da proteína mitocondrial [Fe-S] levam a fenótipos neurológicos complexos. Uma classe de proteínas essenciais na montagem inicial do cluster são as ferredoxinas. FDX2 é expresso de forma ubíqua e é essencial na formação de novo de aglomerados de [2Fe-2S] em humanos. Descrevemos e definimos geneticamente uma nova síndrome neurológica complexa identificada em duas famílias brasileiras, com uma nova mutação homozigótica em FDX2. Os pacientes foram avaliados clinicamente, submetidos a ressonância magnética, estudos de condução nervosa, EMG e biópsia muscular. Para definir a etiologia genética, foi realizada uma combinação de mapeamento de homozigose e sequenciamento de todo o exoma. Identificamos seis pacientes de duas famílias aparentemente não aparentadas com herança autossômica recessiva de um fenótipo neurológico complexo envolvendo atrofia óptica e nistagmo desenvolvendo-se aos 3 anos de idade, seguidos de miopatia e episódios recorrentes de cãibras, mialgia e fraqueza muscular na primeira ou segunda década de vida. A neuropatia axonal sensório-motora levou à fraqueza distal progressiva. A ressonância magnética revelou uma leucoencefalopatia reversível ou parcialmente reversível. A biópsia muscular demonstrou um padrão incomum de succinato desidrogenase regional e deficiência de citocromo c oxidase com acúmulo de ferro. O fenótipo foi mapeado em ambas as famílias para a mesma mutação homozigótica missense em FDX2 (c.431C > T, p.P144L). O efeito deletério da mutação foi validado por reação em cadeia da polimerase de transcrição reversa em tempo real e análise de Western blot, que demonstrou expressão normal de mRNA de FDX2, mas expressão severamente reduzida da proteína FDX2 no tecido muscular. Este estudo descreve um novo fenótipo neurológico complexo com características incomuns de ressonância magnética e biópsia muscular, mapeado conclusivamente para uma mutação em FDX2, que codifica uma ferredoxina mitocondrial ubíqua expressa essencial para a biogênese inicial do cluster [Fe-S].