Inositol 1,4,5-trisphosphate receptor type 3 (ITPR3) is overexpressed in cholangiocarcinoma and its expression correlates with S100 calcium-binding protein A4 (S100A4)

Abstract

O colangiocarcinoma (CCA) é a segunda neoplasia mais maligna do fígado que surge da árvore biliar. A ACC está associada a um mau prognóstico e os principais intervenientes na sua patogénese ainda não são bem compreendidos. Os receptores tirosina quinases (RTKs), como o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), podem mediar as vias de sinalização do cálcio intracelular (Ca2+) via inositol 1,4,5-trifosfato (InsP3), ativando os receptores de inositol 1,4,5-trifosfato ( ITPRs) e regulação do crescimento tumoral. A isoforma 3 do ITPR (ITPR3) é o principal canal intracelular de liberação de Ca2+ nos colangiócitos. Os efeitos do Ca2+ intracelular são mediados por proteínas de ligação ao cálcio, como a calmodulina e a proteína A4 de ligação ao cálcio S100 (S100A4). No entanto, o significado clínico-patológico e biológico do EGFR, ITPR3 e S100A4 na CCA permanece obscuro. Assim, o presente trabalho investiga a imunoexpressão dessas três proteínas em 59 CCAs de pacientes submetidos a tratamento cirúrgico curativo e correlaciona os dados com características clinicopatológicas e sobrevida. A alta expressão de ITPR3 foi correlacionada com níveis de CA 19-9, estágio TNM e metástase linfonodal (N). Além disso, a expressão de ITPR3 foi aumentada no CCA distal em comparação com os ductos biliares de controle e CCAs intra-hepáticos e peri-hilares. Estas observações foram confirmadas por análise proteômica. Os escores clínicos ITPR3 e S100A4 foram significativamente correlacionados. Além disso, foi demonstrado que o EGF induz a sinalização de cálcio numa linha celular de colangiocarcinoma e o ITPR3 colocaliza-se com a miosina não muscular IIA (NMIIA). Em resumo, a superexpressão do ITPR3 pode contribuir para a progressão do CCA e pode representar um potencial alvo terapêutico.