A expressão de TNF no gânglio da raiz dorsal está associada à manutenção da hiperalgesia articular após a resolução da resposta inflamatória na artrite induzida por antígeno
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
A dor articular é um sintoma comum entre os paciente com artrite reumatoide (AR). Seu desenvolvimento depende da ação de alguns fatores algogênicos que são continuamente produzidos e ativam os nociceptores presentes nas estruturas articulares. Tal dinâmica contribui para a sensibilização de componentes do sistema nociceptivo e desencadeia o estabelecimento da dor crônica, da qual a reversão medicamentosa representa uma difícil e desafiante condição. Uma importante citocina relacionada à patogênese de diversas doenças reumáticas é o TNF. Sua neutralização contribui para a melhora dos sintomas articulares, incluindo a dor. Nesse sentido, o presente trabalho investigou as alterações inflamatórias e o papel de TNF no gânglio da raiz dorsal durante a hiperalgesia persistente observada após a resolução da resposta inflamatória em camundongos. Para tal, nós usamos o modelo de artrite induzida por antígeno (AIA). Nesse modelo, o pico da inflamação articular ocorreu nos tempos de 12 e 24 horas após a indução da AIA, e foi caracterizado por um influxo intenso de neutrófilos, aumento na produção de citocinas pró-inflamatórias e lesão tecidual. O retorno desses parâmetros para a condição basal ocorreu entre 6 e 8 dias após a AIA, caracterizando a fase resolutiva no joelho acometido. A hiperalgesia mecânica, porém, persistiu por até 14 dias após a indução da inflamação articular. Esse fenômeno foi associado ao aumento na expressão de TNF e TNFR2 no DRG (gânglio da raiz dorsal- do inglês, dorsal root ganglia) nos dias 6 e 8 seguidos da indução do modelo. Em contrapartida, não houve alteração do TNF ou seus receptores no corno dorsal da medula espinhal (CDME). Além disso, verificamos uma neuroinflamação marcada pelo aumento na expressão gênica de IL-6, IL-1β, CXCL2, COX2 e iNOS no DRG, acompanhado de um aumento na adesão de leucócitos nos vasos da intumescência lombar. Observamos ainda um aumento na quantidade de macrófagos positivos para Iba1 (macrófagos Iba1+) no DRG. Finalmente, a administração intratecal ou sistêmica de etanercept, uma droga utilizada na clínica para neutralizar o TNF, atuou especificamente no DRG, revertendo a hiperalgesia articular persistente. Nossos resultados , portanto, ampliam a compreensão sobre como o TNF atua no processo de estabelecimento da hiperalgesia articular após a resolução da resposta inflamatória.
Abstract
Joint pain is a devastating symptom experienced by arthritic patients and it is frequently persistent even under treatment that reduce signs of local inflammation. Continuous production of algogenic factors activate nociceptors in articular structures and contribute to chronic pain, a challenging and difficult condition to treat. TNF is a crucial cytokine to the pathogenesis of several rheumatic diseases and its inhibition is a hallmark for controlling joint symptoms, including pain. Here, we sought to investigate the inflammatory changes and the role of TNF into dorsal root ganglia (DRG) during persistent hypernociception after the resolution of joint inflammation in mice. Using an acute model of antigen-induced arthritis, the peak of joint inflammation occurred at 12-24 hours after local antigen injection, characterized by intense influx of neutrophil, pro-inflammatory cytokine production and joint damage. However, the inflammatory parameters in the joint returned to basal levels between 6 and 8 days after antigen-challenge, characterizing the resolving phase of joint inflammation. Interestingly, mechanical hyperalgesia is persistent up to 14 days after joint insult. The persistent nociception was associated with overexpression of TNF and TNFR2 in DRG, mainly at days 6 and 8. However, there was no change of TNF and its receptors in ipsilateral dorsal horn of spinal cord. Consistently, the neuroinflammation state was evidenced by increased IL-6, IL-1β, CXCL2, COX2 and iNOS gene expression in lumbar DRG (L3-L5) and leukocyte adhesion in the lumbar intumescence vessels. Moreover, there was signs of macrophage activation in DRG by increase in Iba1 cells. Intrathecal or systemic injection of etanercept, an agent clinically utilized for TNF neutralization, at day 7 post arthritis reverted joint hyperalgesia by specific action in DRG. Our results provide a better understanding about how early events of joint inflammation could sensitizes nociceptors that trigger persistent TNF-dependent nociception even in moments of resolved joint inflammation.
Assunto
Biologia Celular, Inflamação, Artrite, Dor
Palavras-chave
Inflamação, Resolução da resposta inflamatória, Artrite, Dor
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