Planejamento, síntese e avaliação da atividade antinociceptiva e toxicidade aguda de arilfuranos como potenciais inibidores da enzima FAAH.
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Dissertação de mestrado
Título alternativo
Planning, synthesis, and evaluation of the antinociceptive activity and acute toxicity of arylfurans as potential FAAH enzyme inhibitors.
Primeiro orientador
Membros da banca
Marcio de Matos Coelho
Rafaela Salgado Ferreira
Rodrigo Maia de Padua
Rafaela Salgado Ferreira
Rodrigo Maia de Padua
Resumo
O sistema endocanabinoide desempenha um papel crucial em diversas funções fisiopatológicas e está sendo intensamente estudado visando ao desenvolvimento de fármacos para o manejo de condições inflamatórias, dolorosas e neurodegenerativas. Este sistema é composto por receptores, enzimas e ligantes endógenos, sendo a anandamida (AEA) um destaque entre esses últimos, apresentando significativa atividade em modelos de dor diversos. No entanto, sua meia-vida é curta devido à rápida metabolização pela enzima hidrolase de amidas de ácidos graxos (FAAH). O OL-135 é um derivado ceto-oxazolpiridínico, com uma notável atividade inibitória (IC50 = 4,7 nM) da FAAH. Nesse contexto, foram propostos no presente trabalho 44 análogos arilfuranos do OL-135, sendo que dois deles (análogos 2 e 11) foram sintetizados, caracterizados e testados em modelos de dor aguda. A substância 2 reduziu a alodínia mecânica em doses de até 1 mg/Kg, o edema de pata induzido por carragenina e aumento da latência de nocicepção em doses superiores a 5 mg/Kg, sem provocar alterações nos parâmetros bioquímicos característicos de cardio, hepato ou nefrotoxicidade. Os modos de ligação da substância 2 e dos outros análogos arilfuranos no sítio de ligação da enzima foram propostos por meio de ancoragem molecular utilizando três protocolos distintos, revelando interações potenciais semelhantes àquelas dos inibidores conhecidos de FAAH. Esses análogos demonstram um grande potencial para auxiliar no planejamento de substâncias analgésicas e anti-inflamatórias por meio da inibição de componentes do sistema endocanabinoide.
Abstract
The endocannabinoid system plays a crucial role in various pathophysiological functions and is being intensely studied for the development of drugs for managing inflammatory, painful, and neurodegenerative conditions. This system consists of receptors, enzymes, and endogenous ligands, with anandamide (AEA) being a standout among the latter, showing significant activity in various pain models. However, its short half-life is due to rapid metabolism by the fatty acid amide hydrolase (FAAH) enzyme. OL-135 is a keto-oxazolopyridine derivative with notable inhibitory activity (IC50 = 4.7 nM) against FAAH. In this context, 44 arylfuran analogs of OL-135 were proposed in the present study, with two of them (analogs 2 and 11) synthesized, characterized, and tested in acute pain models. Substance 2 reduced mechanical allodynia at doses of up to 1 mg/kg, carrageenan-induced paw edema, and increased nociception latency at doses exceeding 5 mg/kg, without causing alterations in the characteristic biochemical parameters of cardio, hepatic, or nephrotoxicity. The binding modes of substance 2 and other arylfuran analogs at the enzyme binding site were proposed through molecular docking using three distinct protocols, revealing potential interactions similar to those of known FAAH inhibitors. These analogs demonstrate significant potential to aid in the design of analgesic and anti-inflammatory substances by inhibiting components of the endocannabinoid system.
Assunto
Palavras-chave
Sistema endocanabinoide, Arilfuranos, Inibidores da FAAH, Dor aguda, Inflamação