Imunorregulação na pré-eclâmpsia: estudo de mediadores inflamatórios e pró-resolutivos.
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Eura Martins Lage
Caio Tavares Fagundes
Danyelle Romana Alves Rios
André Talvani Pedrosa da Silva
Caio Tavares Fagundes
Danyelle Romana Alves Rios
André Talvani Pedrosa da Silva
Resumo
A pré-eclâmpsia (PE) é uma doença caracterizada por uma resposta inflamatória materna excessiva. A anexina A1 (AnxA1) e a lipoxina A4 (LXA4) são moléculas anti-inflamatórias e pró-resolutivas, enquanto a proteína C reativa (PCR) e o receptor
solúvel 1 do fator de necrose tumoral alfa (sTNF-R1) são marcadores pró inflamatórios. Acredita-se que o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) também module a inflamação. Apesar dos mecanismos pró-inflamatórios terem sido extensivamente estudados nas últimas décadas, pouco se sabe sobre os mecanismos pró-resolutivos na PE. O estudo de moléculas pró-resolutivas na PE é
importante para o melhor entendimento da sua etiopatogênese e para propor novos tratamentos farmacológicos para essa doença, cujo único tratamento efetivo é a realização do parto e a retirada completa da placenta. O objetivo principal deste
estudo foi investigar os níveis circulantes de AnxA1, LXA4, PCR e BDNF na PE. Este estudo incluiu 133 mulheres, sendo: 41 não-gestantes, 39 gestantes normotensas e 53 gestantes com PE. Os níveis plasmáticos de AnxA1, LXA4 e BDNF foram dosados por ELISA, e os níveis de PCR por ensaio imunoturbidimétrico ultrassensível. A quantificação relativa da expressão do mRNA de AnxA1 em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) foi realizada por PCR em tempo real. As correlações entre os níveis dessas moléculas, do sTNF-R1 (avaliado em um estudo anterior), as características clínicas e os parâmetros laboratoriais das
participantes também foram investigadas. Os níveis de AnxA1, LXA4 e PCR estavam aumentados nas gestantes com PE em comparação às mulheres não gestantes. As gestantes com PE apresentaram níveis aumentados de AnxA1 e LXA4, níveis diminuídos de BDNF e níveis semelhantes de PCR em comparação às gestantes normotensas. Os níveis de PCR estavam mais elevados nas gestantes normotensas do que nas mulheres não-gestantes, porém não houve diferença em relação aos níveis de AnxA1 e LXA4. Além disso, os níveis de mRNA de AnxA1 em PBMCs foram similares nos três grupos. Correlações positivas foram detectadas
entre AnxA1 e sTNF-R1, LXA4 e PCR, LXA4 e pressão arterial sistólica, LXA4 e pressão arterial diastólica, BDNF e pressão arterial diastólica, LXA4 e contagem global de leucócitos, BDNF e índice de massa corporal antes da gestação; e
negativa entre BDNF e AnxA1. Conclui-se com esse estudo que os níveis plasmáticos aumentados de AnxA1 e LXA4 coincidem com um fenótipo pró inflamatório em gestantes com PE, sugerindo possíveis falhas nos mecanismos contra-regulatórios da resposta inflamatória. Níveis diminuídos de BDNF também podem contribuir para o controle inadequado da inflamação na doença.
Abstract
Preeclampsia (PE) is a disease characterized by excessive maternal inflammatory
response. Annexin A1 (AnxA1) and lipoxin A4 (LXA4) are anti-inflammatory and proresolving molecules, while C reactive protein (CRP) and soluble tumor necrosis factor
alpha receptor 1(sTNF-R1) are pro-inflammatory markers. Brain-derived neurotrophic
factor (BDNF) is also thought to modulate inflammation. Although the proinflammatory mechanisms have been extensively studied in the last decades, the
pro-resolving mechanisms are poorly understood in PE. The study of pro-resolving
molecules in PE is important to better understand its etiopathogenesis and to
propose new pharmacological treatments for this disease, which delivery and
complete removal of the placenta is the only effective treatment. The main objective
of this study was to investigate the circulating levels of AnxA1, LXA4, CRP e BDNF in
PE. This study included 133 women, as follows: 41 non-pregnant, 39 normotensive
pregnant and 53 PE. AnxA1, LXA4 and BDNF plasma levels were measured by
ELISA, and CRP levels by immunoturbidimetric assay. The relative quantification of
AnxA1 mRNA expression in peripheral mononuclear cells (PBMCs) was performed
using real time PCR. Correlation analyzes among the circulating levels of these
molecules, sTNF-R1 (evaluated in a previous study), the clinical characteristics and
the laboratory parameters of the participants were also investigated. AnxA1, LXA4
and CRP levels were higher in PE women when compared with non-pregnant
women. PE women had higher levels of AnxA1 and LXA4, decreased levels of BDNF
and similar levels of CRP when compared with normotensive pregnant women. CRP
levels were higher in normotensive pregnant women than in non-pregnant women,
but there was no difference regarding AnxA1 and LXA4 levels. Moreover, AnxA1
mRNA levels in PBMCs were similar in the three groups. Positive correlations were
detected between AnxA1 and sTNF-R1, LXA4 and CRP, LXA4 and systolic blood
pressure, LXA4 and diastolic blood pressure, BDNF and diastolic blood pressure,
LXA4 and white blood cell count, BDNF and pre-pregnancy body mass index; and
negative between BDNF and AnxA1. In conclusion, AnxA1 and LXA4 increased
plasma levels coincide with a pro-inflammatory phenotype in PE women, suggesting
possible failures in counter-regulatory mechanisms of the inflammatory response.
BDNF decreased levels may also contribute to the inadequate regulation of
inflammation in the disease.
Assunto
Palavras-chave
Pré-eclâmpsia, Inflamação, AnxA1, LXA4, PCR, BDNF
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