Modeling Pharmacological Effects with Multi-Relation Unsupervised Graph Embedding

Abstract

O reposicionamento de medicamentos (também conhecido como reaproveitamento) pode ser definido como a renovação de medicamentos não aprovados (com uso seguro comprovado, mas não demonstrou eficácia na indicação primária) e a expansão de uso dos medicamentos aprovados, desenvolvendo novos usos terapêuticos, que estão além dos seus usos originais inicialmente aprovados. Os medicamentos reposicionados representam aproximadamente 30% dos medicamentos aprovados pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA nos últimos anos. Um fármaco reposicionado usa compostos de menor risco, podendo ir diretamente para testes pré-clínicos e ensaios clínicos, fornecendo assim alternativas mais baratas comparando ao pipeline caro do desenvolvimento de novos fármacos. Um efeito farmacológico de um medicamento nas células, órgãos e sistemas refere-se à interação bioquímica específica produzida por um medicamento, também chamado como mecanismo de ação. Existem várias abordagens para a identificação de novas oportunidades de reposicionamento, como correspondência de assinatura, docagem molecular (acoplamento molecular, or ancoragem molecular) e associação genética na literatura. Neste trabalho, apresentamos um novo método baseado em um modelo de representações não supervisionadas de grafos multi-relacionais que aprende representações latentes de medicamentos (mecanismo de ação) e doenças, de modo que a distância entre essas representações revele oportunidades de reposicionamento. Uma vez obtidas representações de medicamentos e doenças, aprendemos a predizer a probabilidade de novas indicações entre medicamentos e doenças. As indicações conhecidas de medicamentos são usadas para aprender um modelo que prediz potenciais novas indicações de medicamentos. Comparado com os métodos existentes de representações não supervisionadas de grafos, nosso método mostra desempenho superior em termos de área abaixo da curva ROC (area under the ROC curve ). Também apresentamos exemplos de oportunidades de reposicionamento encontradas na literatura biomédica recente que também foram previstas pelo nosso método.