Veiculação de derivado tiazolilhidrazona com atividade antifúngica em sistema nanométrico para melhoria da biodisponibilidade oral em modelo murino.
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Primeiro orientador
Membros da banca
Lucas Antônio Miranda Ferreira
Nalu Teixeira de Aguiar Peres
Gabriel Silva Marques Borges
Leonardo de Souza teixeira
Nalu Teixeira de Aguiar Peres
Gabriel Silva Marques Borges
Leonardo de Souza teixeira
Resumo
O 2-[2-(ciclohexilmetileno)hidrazinil)]-4-feniltiazol (RN104) destaca-se por sua relevante atividade contra fungos do gênero de Cryptococcus e por sua baixa toxicidade. No entanto, a elevada lipofilicidade (log P = 5,84) e a baixa solubilidade aquosa em pH fisiológico limitam sua biodisponibilidade oral. Para superar essas limitações, a nanotecnologia foi explorada com o desenvolvimento de sistemas autoemulsionantes (SEDDS, do inglês Self Emulsifying Drug Delivery System) e dos carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) para veiculação do RN104. Um método analítico por CLAE-DAD foi desenvolvido e validado para a quantificação do RN104 nas formulações. A solubilidade do composto foi avaliada em diferentes excipientes para o desenvolvimento do SEDDS e do CLN. Dentre as formulações desenvolvidas, o SEDDS apresentou superioridade em termos de capacidade de carga do ativo (10 mg/mL), estabilidade (60 dias) e facilidade de preparo e escalonamento, em relação ao CLN (1,5 mg/mL; 45 dias). A otimização do SEDDS-RN104, utilizando um planejamento experimental composto central com metodologia de resposta (CCD-RSM), resultou em uma formulação com tamanho de partícula de 118,4 ± 0,7 nm e eficiência de encapsulação de 99,4 ± 0,1%. SEDDS-RN104 contendo palmitato de ascorbila (0,1% p/p) como antioxidante apresentou estabilidade à temperatura ambiente por 6 meses. Em um estudo farmacocinético realizado em camundongos, SEDDS-RN104 administrado per os levou a um aumento de 21 vezes na AUC0-t do RN104 em comparação com o fármaco livre. In vivo, a formulação demonstrou maior eficácia em camundongos C57BL/6 (n=6 por grupo), com uma curva de sobrevida superior em comparação a outros tratamentos. Isso pode ser atribuído ao perfil farmacocinético aprimorado, incluindo aumento do T½, redução do clearance e elevação significativa do Cmax. Esses resultados evidenciam que a incorporação do RN104 no SEDDS superou as limitações farmacocinéticas do composto, resultando em um ganho na eficácia terapêutica, sendo uma alternativa promissora ao tratamento de infecções fúngicas.
Abstract
The 2-[2-(cyclohexylmethylene)hydrazinyl]-4-phenylthiazole (RN104) exhibits significant antifungal activity against Cryptococcus species and low toxicity. However, its high lipophilicity (log P = 5.84) and poor aqueous solubility at physiological pH limit its oral bioavailability. To address these limitations, nanotechnology was employed through the development of self-emulsifying drug delivery systems (SEDDS) and nanostructured lipid carriers (NLC) for RN104 delivery. An HPLC-DAD analytical method was developed and validated for the quantification of RN104 in the formulations. Solubility studies in various excipients were conducted to design effective SEDDS and NLCs. Among the formulations, SEDDS demonstrated superior drug-loading capacity (10 mg/mL), stability (60 days), and ease of preparation and scale-up compared to NLC (1.5 mg/mL; 45 days). Optimization of the SEDDS-RN104 formulation using central composite design-response surface methodology (CCD-RSM) resulted in a particle size of 118.4 ± 0.7 nm and an encapsulation efficiency of 99.4 ± 0.1%. The SEDDS-RN104 formulation containing ascorbyl palmitate (0.1% w/w) as antioxidant was stable at room temperature for 6 months. In a pharmacokinetic study performed in mice, SEDDS-RN104 administered per os lead to a 21-fold increase in AUC0-t of RN104, compared to free drug. In vivo, SEDDS-RN104 showed enhanced antifungal efficacy in C57BL/6 mice (n = 6), with a survival curve superior to other treatments. These findings may be related to the improved pharmacokinetic parameters, including increased T½, reduced clearance, and significantly elevated Cmax. These results demonstrate that the incorporation of RN104 into SEDDS overcomes its pharmacokinetic limitations, leading to a substantial enhancement in therapeutic efficacy, being a promising alternative to the treatment of fungal infections.
Assunto
Palavras-chave
Biodisponibilidade oral, Antifúngico, Nanopartículas, SEDDS, CLN
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