Caracterização de um modelo prodrômico da Doença de Parkinson e estudo do efeito de moduladores do sistema Renina-Angiotensina
Carregando...
Arquivos
Data
Autor(es)
Título da Revista
ISSN da Revista
Título de Volume
Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Dr. Victor Rodrigues Santos
Dr. Thiago Verano Braga
Dra. Erica Vieira
Dra. Milene Alvarenga Rachid
Dr. Thiago Verano Braga
Dra. Erica Vieira
Dra. Milene Alvarenga Rachid
Resumo
A doença de Parkinson (DP) é classicamente caracterizada por alterações motoras, como
tremor de repouso, bradicinesia, rigidez e instabilidade postural, relacionados à perda de
neurônios dopaminérgicos na substância nigra pars compacta (SNpc). A diminuição de
dopamina também afeta núcleos não dopaminérgicos, levando a sintomas não motores
relacionados à DP (SNDP), que podem aparecer até 25 anos antes dos sintomas motores.
Embora SNDP reduzam a qualidade de vida dos pacientes com DP, os mecanismos que
desencadeiam esses sintomas permanecem pouco esclarecidos. Pesquisas anteriores têm
identificado a presença do Sistema Renina-Angiotensina (SRA) no encéfalo, levantando a
hipótese de que componentes do SRA podem desempenhar um papel nas doenças
neurodegenerativas, incluindo a DP. O objetivo principal do presente estudo foi investigar o
potencial envolvimento do SRA em SNMDP. Primeiro, com objetivo de padronizar um
modelo prodrômico da DP administramos 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP)
ou uma solução salina por via intranasal em camundongos C57BL/6 machos. Em seguida,
realizamos uma ampla avaliação comportamental e analisamos marcadores
neuroinflamatórios e dopaminérgicos em áreas chaves da DP, como SNpc e o Estriado. Uma
vez estabelecido o modelo prodrômico da DP, conduzimos novos experimentos para
investigar o papel do SRA nos SNMDP. Dividimos os camundongos C57BL/6 machos em
cinco grupos, incluindo um grupo MPTP que recebeu solução salina a 0,9%. Os outros grupos
receberam tratamentos específicos: Perindopril (5mg/Kg, um antagonista da enzima
conversora de angiotensina (ECA), Telmisartan (10mg/Kg, um antagonista dos receptores
AT1) e AVE099 (10mg/Kg, um agonista dos receptores Mas), administrados por gavagem.
Esses tratamentos começaram cinco dias antes da infusão de MPTP e continuaram até o 11º
dia após a infusão. Nossos resultados revelaram uma melhora significativa em parâmetros
comportamentais, inflamatórios e neuroquímicos nos animais tratados com o AVE0991,
indicando uma potencial neuroproteção conferida pelo eixo alternativo do SRA na DP
experimental.
Abstract
Parkinson's disease (PD) is classically conceived as a motor condition characterized resting
tremor, bradykinesia, rigidity and postural instability, related to the loss of dopaminergic
neurons in the substantia nigra pars compacta (SNpc). The decrease in dopamine also affects
non-dopaminergic nuclei, leading to non-motor symptoms related to PD (NMS-PD), which
can appear up to 25 years before the motor symptoms. Although NMS-PD reduce the quality
of life of PD patients, the mechanisms underlying the development of these symptoms remain
poorly understood. Previous research has identified the presence of the Renin-Angiotensin
System (RAS) in the brain, raising the hypothesis that RAS molecules may play a role in
neurodegenerative diseases, including PD. The main goal of this study was to investigate the
potential involvement of the RAS in NMS-PD. First, with the aim of standardizing a
prodromal model of PD, we administered 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine
(MPTP) or a saline solution intranasally to male C57BL/6 mice. Subsequently, we conducted
a comprehensive behavioral assessment and analyzed neuroinflammatory and dopaminergic
markers in key areas of PD, such as the SNpc and the Striatum. After this characterization, we
conducted new experiments to investigate the role of RAS components in NMS-PD. We
divided male C57BL/6 mice into five groups, including a MPTP group that received 0.9%
saline. The other groups received specific treatments: Perindopril (5mg/Kg, an
angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor), Telmisartan (10mg/Kg, an AT1 receptor
antagonist), and AVE099 (10mg/Kg, a Mas receptor agonist), administered by gavage. These
treatments began five days before MPTP infusion and continued until the 11th day after
infusion. Our results revealed a significant improvement in behavioral, inflammatory, and
neurochemical parameters in animals treated with AVE0991, indicating a potential
neuroprotective role of RAS alternative axis in experimental PD.
Assunto
Biologia Celular, Doença de Parkinson, Sistema Renina-Angiotensina, Inflamação
Palavras-chave
Doença de Parkinson, Sistema Renina Angiotensina, MPTP, Neuroinflamação