Deficiência do eixo ECA2/ANG-1-7/MAS altera respostas cardíacas e musculares promovidas pelo exercício voluntário em camundongos
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
O treinamento físico induz inúmeras adaptações fisiológicas no sistema cardiovascular e musculoesquelético, algumas delas relacionadas a mudanças na expressão gênica. Essas alterações incluem componentes do Sistema Renina-Angiotensina (SRA), especialmente o eixo ECA2/Ang-(1-7)/MAS, uma vez que a ativação dele promove efeitos similares aos do treinamento físico. Sendo assim, o objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito do treinamento de corrida voluntária em animais nocautes para a enzima conversora de angiotensina 2 (ECA2-KO) e para o receptor da angiotensina-(1-7) (MAS-KO). Para isso, foram utilizados camundongos C57Bl6 machos (8 a 12 semanas de idade) WT, ECA2-KO e MAS-KO, divididos em grupos de treinamento de corrida voluntária ou de controle sedentário (N = 4-8 por grupo). O treinamento aeróbio teve duração de seis semanas, sendo mensurado o volume de exercício por meio do número de rotações diárias. As respostas de expressão gênica de fatores relacionados a adaptações fisiológicas e patológicas e de componentes do SRA no ventrículo esquerdo, no músculo esquelético e no tecido adiposo inguinal foram verificadas por PCR em tempo real (qPCR). A pressão arterial foi mensurada antes e durante todo o período do treinamento físico por meio de telemetria. Os níveis de angiotensinas plasmáticas foram obtidos por meio de espectrometria de massa. Os resultados apontam que o nocaute do gene da ECA2 afeta o desempenho físico. Em animais WT e MASKO, o treinamento aeróbio promoveu hipertrofia cardíaca, porém, em MAS-KO, induziu a expressão de genes relacionados a condições patológicas (ANP e BNP) e aumentou AngII/AngI no plasma. O exercício aeróbio crônico promoveu aumento no músculo esquelético da expressão de FNDC5, precursor da irisina, apenas em WT. Em contrapartida, animais com nocaute do gene do receptor da angiotensina-(1-7) reduziram a expressão de FNDC5 no músculo esquelético (gastrocnêmio e sóleo) sem alteração para UCP1 no tecido adiposo inguinal, resposta oposta à verificada em animais WT. Verificou-se uma pressão arterial basal elevada nos animais MAS-KO, sendo seu aumento estimulado pelo treinamento físico, enquanto os WT apresentaram uma redução de pressão arterial após quatro semanas de corrida voluntária. Conclui-se que a deleção do eixo ECA2/Ang-(1-7)/MAS altera respostas cardíacas e musculares promovidas pelo treinamento de corrida voluntário.
Abstract
Physical training induces numerous physiological adaptations in the
cardiovascular and skeletal muscle system related to changes in gene
expression. These changes include modulation of the renin angiotensin system
(RAS) components, especially the ACE2/Ang-(1-7)/MAS axis since its activation
promotes similar effects to those of physical training. Thus, the aim of this study
was to evaluate the effect of running wheel training in knockout mice for
angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2-KO) and angiotensin-(1-7) receptor
(MAS-KO). For this we used C57Bl6 male mice (8-12 weeks old) WT, ACE2-KO
and MAS- KO divided into voluntary exercise group or sedentary control (N = 4-
8 per group). The aerobic training lasted 6 weeks and the amount of exercise
was measured by the number of rotations per day. The gene expression
responses of factors related to physiological and pathological adaptations and
RAS components in the left ventricle, skeletal muscle and adipose tissue were
evaluated by real-time PCR (qPCR). Blood pressure was measured before and
during the period of physical training using radio-telemetry. The plasma levels of
angiotensin peptides were determined by mass spectrometry. The results
showed that knockout of ACE2 gene decreases physical performance. In WT
and MAS-KO mice aerobic training promotes cardiac hypertrophy but in MAS-
KO it induced the expression of genes related to pathological conditions (ANP
and BNP) and high plasmatic AngII / AngI ratio. The chronic aerobic exercise
promoted an increase in skeletal muscle expression of FNDC5, irisin precursor,
only in WT. In contrast, angiotensin-(1-7) receptor deficiency mice showed
reduced FNDC5 expression in skeletal muscle (gastrocnemius and soleus) and
no differences in inguinal adipose tissue UCP1 expression, opposite responses
to that observed in WT mice. The MAS- KO group had elevated baseline blood
pressure and paradoxal increase induced by physical training, while WT
showed as expected, a reduction of blood pressure after 4 weeks of voluntary
running. It was concluded that ACE2/Ang-(1-7)/MAS axis blocking alters cardiac
and muscle skeletal changes promoted by the voluntary running.
Assunto
Corrida, Treinamento físico, Expressão gênica, Angiotensina, Receptor MAS, Fisiologia
Palavras-chave
Corrida voluntária, Expressão gênica, Ang-(1-7), MAS, ECA2
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