Caracterização das alterações morfofuncionais de unidades motoras de um modelo murino para doença de Huntington (BACHD)
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
A doença de Huntington é uma desordem neurodegenerativa caracterizada por sintomas
complexos com pronunciada disfunção motora e atrofia muscular. Os sintomas motores
são progressivos e atribuídos à morte dos neurônios estriatais do cérebro causando os
movimentos involuntários da musculatura dos membros, do tronco e da face. Na doença
de Huntington ocorre expansão poliglutamínica na proteína huntingtina, o que resulta na
formação de uma proteína mutada que interfere em vários processos no interior das
células levando-as à morte. Apesar da causa dos movimentos involuntários na doença de
Huntington ser bem estabelecida, também é reconhecido que tanto a Huntingtina normal
quanto a mutada são expressas fora do Sistema Nervoso Central, como por exemplo nos
músculos esqueléticos. Desta forma, o objetivo deste trabalho foi investigar possíveis
alterações em unidades motoras de músculos esternomastoide e tibial anterior de um
modelo murino para a doença de Huntington, o BACHD, uma vez que esta estrutura está
envolvida diretamente na execução dos movimentos por se tratar da via final do sistema
motor. Nós utilizamos testes comportamentais, microscopia óptica, de fluorescência,
confocal e eletrônica de transmissão para investigar possíveis alterações nos componentes
da unidade motora de ambos os músculos, tais como motoneurônios dos segmentos
cervicais e lombares da medula espinhal, junções neuromusculares e musculatura
esquelética. Nós identificamos primeiramente que os animais BACHD apresentavam
déficit motores nos testes comportamentais. Em um segundo momento, observamos que
nos camundongos transgênicos havia diminuição no número e pronunciada atrofia dos
motoneurônios cervicais e lombares, fragmentação, desnervação e perda de colocalização
das junções neuromusculares. Além disso, observamos atrofia muscular acompanhada de
mudança no padrão da cadeia pesada de miosina e anormalidades ultraestruturais dos
músculos analisados. Em conjunto, nossos resultados indicam que as unidades motoras
dos músculos esternomastoide e tibial anterior são afetadas em todos os seus
componentes. Estes resultados, podem futuramente contribuir para novos alvos de
intervenções terapêuticas com foco em estruturas ligadas ao movimento, porém fora dos
circuitos cerebrais superiores
Abstract
Huntington's disease is a complex neurodegenerative disorder characterized by motor
dysfunction with severe muscle atrophy. The motor symptoms are progressive and
attributed to the loss of striatal neurons in the brain, causing involuntary limbs, trunk and
face movements. In Huntington’s disease, there is a polyglutamine expansion of
huntingtin protein leading to the formation of mutated protein that interferes in several
processes in cells leading them to the death. Despite the cause of the involuntary
movements in Huntington’s disease be well established, it is known that both normal and
mutated huntingtin are expressed outside the Central Nervous System, such as at the
skeletal muscle. Thus, the aim of this study was to investigate possible changes in
sternomastoid and tibialis anterior muscle’s motor units from a murine model for
Huntington’s disease (BACHD) once this structure is directly involved in the execution
of movements. We used behavioral tests, optical, fluorescence, confocal and electronic
microscopy to investigate possible changes in the components of sternomastoid and
tibialis anterior muscles motor units, such as motor neurons in the cervical and lumbar
segment of the spinal cord, neuromuscular junctions and skeletal muscles. We first
identified motor deficit in behavioral testes in BACHD mice. After, we observed in
transgenic mice decrease in cervical and lumbar motoneurons number and atrophy. We
also observed fragmentation, denervation and loss of pre and post-synaptic colocalization
in neuromuscular junctions. In addition, we noticed that muscle atrophy that was
accompanied by both changes in the pattern of the myosin heavy chain and muscle
ultrastructural abnormalities in both muscle. Together, our results indicate that this
muscle’ motor unit is also affected in all its components. These results can further
contribute to new targets for therapeutic interventions focusing on peripheral structures
related to movement.
Assunto
Biologia Celular, Doença de Huntington, Doença dos Neurônios Motores
Palavras-chave
Biologia Celular
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