Obesidade induzida por dieta de cafeteria e suas implicações cardiovasculares em camundongos sobreviventes à sepse: o envolvimento de NOS, NO e COX
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Primeiro orientador
Membros da banca
Jamil Assreuy Filho
Luciana Venturini Rossoni
Rafael Menezes da Costa
Stêfany Bruno de Assis Cau
Daniella Bonaventura
Luciana Venturini Rossoni
Rafael Menezes da Costa
Stêfany Bruno de Assis Cau
Daniella Bonaventura
Resumo
Os indivíduos sobreviventes à sepse têm um risco aumentado de desenvolver
doenças cardiovasculares (DCVs). Os desfechos da sepse, incluindo o
desenvolvimento de DCVs, dependem de uma complexa interação entre as alterações
fisiopatológicas desencadeadas pela sepse e o status de saúde pré-sepse, que inclui
a existência de doenças crônicas de base. A obesidade é um importante fator de risco
para DCVs e sua prevalência tem aumentado consideravelmente nos países
desenvolvidos, onde a sepse é uma das causas mais importantes de mortes. Portanto,
a coexistência de ambas as condições, obesidade e sepse, tem se tornado cada vez
mais frequente na prática clínica. No entanto, pouco ainda se sabe sobre o impacto
da obesidade no prognóstico cardiovascular de sobreviventes à sepse. Portanto, o
objetivo deste estudo foi investigar como a obesidade induzida pela dieta cafeteria
(CAF) influencia nas respostas cardiovasculares em camundongos que sobreviveram
à sepse experimental. Os resultados mostraram que, apesar de não influenciar na
morbimortalidade à sepse, a obesidade induzida pela dieta CAF causou alterações
metabólicas e de adiposidade nos animais sobreviventes à sepse, que foram
caracterizadas por aumento da adiposidade visceral associada à hipercolesterolemia
e hiperleptinemia. Além disso, a obesidade induzida pela dieta CAF alterou as
respostas cardiovasculares em sobreviventes à sepse. As análises do
eletrocardiograma demonstraram que os animais do grupo CAF-CLP foram protegidos
de prejuízos em segmentos importantes do eletrocardiograma, contudo apresentaram
estreitamento do intervalo QRS, o que poderia predispor à ocorrência de arritmias. O
coração isolado e os cardiomiócitos do grupo CAF-CLP apresentaram aumento da
função intrínseca basal. No entanto, sob estresse farmacológico induzido por
isoprenalina, a responsividade cardíaca do grupo CAF-CLP foi significativamente
prejudicada. A obesidade induzida pela dieta CAF causou redução na vasoconstrição
induzida por fenilefrina que foi exacerbada no grupo CAF-CLP. A hiporreatividade
aórtica do grupo CAF-CLP foi mediada essencialmente por vias endoteliais,
envolvendo tanto um comprometimento do estímulo contrátil, quanto um aumento do
estímulo de relaxamento. O comprometimento do estímulo contrátil foi desencadeado
pela redução da ativação de ERK 1/2 associada à diminuição da produção de
prostanóides vasoconstritores derivados da COX, enquanto o aumento do estímulo
de relaxamento foi desencadeado pela atividade da eNOS levando à produção de NO
e, conseqüentemente, à ativação de GCs. Embora não tenha influenciado a
morbimortalidade à sepse, a obesidade induzida por dieta CAF melhorou a
morbimortalidade dos animais frente à um segundo desafio infeccioso com Aspergillus
fumigatus. Em conjunto, nossos resultados mostraram que a obesidade induzida pela
dieta CAF causa alterações significativas nas respostas cardiovasculares em
sobreviventes de sepse, que são caracterizadas por um aumento da função cardíaca
intrínseca e um prejuízo na contratilidade vascular. Apesar dessas alterações
adaptativas, a obesidade induzida pela dieta CAF não influencia a morbimortalidade
à sepse, contudo parece ser protetora frente à um novo quadro infeccioso.
Abstract
Sepsis survivors have an increased risk of development of cardiovascular diseases
(CVDs). Sepsis outcomes, including the development of CVDs, depend on the
complex interaction between pathophysiological alterations triggered by sepsis and
pre-sepsis health status, which includes the existence of underlying chronic diseases.
Obesity is an important risk factor for CVDs and its prevalence has considerably
increased in the developed countries, where sepsis is one of the most important
causes of mortality. Therefore, the coexistence of both conditions has become frequent
in clinical practice. However, the impact of obesity on the cardiovascular outcomes of
sepsis remains unclear. Thus, the aim of this study was to investigate how the cafeteria
(CAF) diet-induced obesity influences the cardiovascular responses in mice that
survived experimental sepsis. The results showed that CAF diet-induced obesity did
not influence morbimortality from sepsis. However, it caused adiposity and metabolic
alterations in the sepsis survivors animals, characterized by an increase of adiposity
associated with hypercholesterolemia and hyperleptinemia. Furthermore, the CAF
diet-induced obesity altered the cardiovascular responses in sepsis survivors. The
analyses of electrocardiogram demonstrated that the CAF-CLP group animals were
protected from impairments in the important segments of electrocardiogram; however,
they showed narrowing of QRS interval, which can predispose to arrhythmias. The
heart and cardiomyocytes isolated from the CAF-CLP group showed increased basal
intrinsic function. However, under pharmacological stress induced by isoprenaline, the
cardiac responsiveness of the CAF-CLP group was significantly impaired. CAF diet-
induced obesity caused reduction in the phenylephrine-induced vasoconstriction that
was exacerbated in the CAF-CLP group. Aortic hyporeactivity in the CAF-CLP group
was essentially mediated by endothelium pathways involving both an impairment of
contractile stimulus and an increase of relaxation stimulus. The impairment of
contractile stimulus was triggered by the reduction of ERK 1/2 activation associated
with decreased production of vasoconstrictors prostanoids derived from COX, while
the increase of relaxation stimulus was triggered by the eNOS activity leading to NO
production, and consequently sGC activation. Although it did not influence the
morbimortality from sepsis, CAF diet-induced obesity improved the animals
morbimortality when faced with a secondary infection with Aspergillus fumigatus.
Taken together, our findings showed that CAF diet-induced obesity alters the
cardiovascular responses in sepsis survivors, characterized by increased intrinsic
cardiac function and impaired aortic hyporesponsiveness. Despite these adaptive
alterations, CAF diet-induced obesity does not influence morbimortality from sepsis;
however it seems to be protective against a new infectious insult.
Assunto
Fisiologia, Sepse, Obesidade, Sistema Cardiovascular, Óxido Nítrico Sintase, Óxido Nítrico
Palavras-chave
Sepse, Obesidade, Sistema Cardiovascular, Hiporresponsividade aórtica, Óxido Nítrico Sintase, Óxido Nítrico, ERK 1/2, Ciclooxigenase
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