Papel do teste respiratório com uracil marcado com carbono-13 na predição de risco de toxicidade ao quimoterápico 5-fluorouracil em pacientes portadores de Câncer Gastrointestinal
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Primeiro orientador
Membros da banca
Jose Renan da Cunha Melo
Celso Abdon Lopes de Mello
Celso Abdon Lopes de Mello
Resumo
INTRODUÇÃO: Não há métodos clinicamente disponíveis para prever toxicidade ao quimioterápico 5-fluorouracil (5FU). O teste respiratório com 13C-uracil (UraBT) consiste em mensurar o 13CO2 m no ar expirado após ingestão de 13C-uracil para avaliar a via catabólica do uracil e, conseqüentemente, do 5FU. OBJETIVOS: Primário: Avaliar a acurácia do UraBT em: 1) discriminar indivíduos que tiveram toxicidade graus 3-4 versus toxicidade graus 0-1; 2) discriminar indivíduos com deficiência da atividade de diidropirimidina-desidrogenase (DPD) comprovada por outros métodos (dentre os que tiveram toxicidade graus 3-4) daqueles sem deficiência de DPD (dentre os com toxicidade graus 0-1). Secundários: (1) Desenvolver uma técnica de cromatografia líquida de alta eficiência paramensurar uracil (U) e diidrouracil (UH2) em plasma. (2) Identificar as mutações mais freqüentes no gene DPYD que causam deficiência em DPD em pacientes brasileiros. CASUÍSTICA: Recrutados 33 pacientes com câncer gastrointestinal previamente expostos ao 5FU dos quais 13 tiveram toxicidade graus 3-4 e 20 tiveram toxicidade graus 0-1.MÉTODOS: Realizados os seguintes testes: (1) sequenciamento de porções do gene DPYD em busca de mutações deletérias; (2) determinação da relação plasmática UH2/U, biomarcador da atividadede DPD; (3) UraBT no espectrômetro infravermelho IRIS-2.RESULTADOS: 4/13 pacientes com toxicidade grau 3-4 provaram-se DPD-deficientes: três por mutações deletérias e um por relação baixa UH2/U. UraBT foi significativamente diferente entre os grupos com toxicidade graus 3-4 e graus 0-1 (sensibilidade 61,5%, especificidade 85%) e entre os pacientes DPD-deficientes e não DPD-deficientes (sensibilidade 75%, especificidade 85%).CONCLUSÃO: UraBT apresenta acurácia moderada em discriminar indivíduos com grave toxicidade daqueles que tiveram nenhuma ou leve toxicidade ao 5FU, e em discriminar DPD-deficientes de não DPD-deficientes.
Abstract
INTRODUCTION: There are no clinically available methods to predict toxicity to the chemotherapeutic drug 5- Fluorouracil (5FU). The breath test after 13C-Uracil (UraBT) consists of measuring 13CO2 inexhaled breath after ingestion of 13C-Uracil to evaluate uracil (and 5FU) catabolic pathway.OBJECTIVES: To evaluate UraBT to 1) discriminate individuals with grade 3-4 toxicity versus grade 0-1 toxicity; 2) discriminate individuals with proven dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD)deficiency (among those with grade 3-4 toxicity) from those without DPD deficiency (among those with grade 0-1 toxicity). To develop a high-performance liquid chromatography method to measure plasma uracil (U) and dihydrouracil (UH2). To find the most frequent mutations ingene DPYD that cause DPD-deficiency in Brazilian subjects.PATIENTS: 33 patients with gastrointestinal cancer previously exposed to 5FU from which 13 had grade3-4 toxicity and 20 grade 0-1 toxicity.METHODS: The following tests were developed and conducted: (1) sequencing DPYD gene in search for deleterious mutations; (2) determination of plasma ratio UH2/U, surrogate marker of DPDactivity; (3) UraBT in IRIS-2 infrared spectrometry.RESULTS: 4/13 patients with grade 3-4 toxicity proved to be DPD-deficient: three had deleterious mutations, and one had low UH2/U ratio. UraBT was significantly different between groupswith grade 3-4 and grade 0-1 toxicity (sensitivity 61.5%; specificity 85%) and between DPDdeficient patients and non DPD-deficient patients (sensitivity 75%; specificity 85%). CONCLUSION: UraBT has moderate accuracy in discriminating individuals with grade 0-1 toxicity from those with grade 3-4 toxicity, and DPD-deficients from non DPD-deficients.
Assunto
Fluoruracila/efeitos adversos, Testes respiratórios, Quimioterapia, Deficiência da diidropirimidina desidrogenase , Fluoruracila/administração & dosagem, Câncer, Toxicidade de drogas, Neoplasias gástricas/quimioterapia, Fluoruracila/toxicidade, Quimioterapia adjuvante, Fluorouracil
Palavras-chave
5-Fluorouracil, quimioterapia, DPD, Câncer gastrointestinal, Teste respiratório com carbono-13, Toxicidade à