A Potential Role of Cholinergic Dysfunction on Impaired Colon Motility in Experimental Intestinal Chagas Disease
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Possível papel da disfunção colinérgica na motilidade colônica prejudicada na doença de Chagas intestinal experimental
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Resumo
Contexto/Objetivos:
O megacólon chagásico é causado pelo Trypanosoma cruzi , que promove, em muitos casos, dilatação segmentar irreversível do cólon. Essa alteração é a principal desordem anatômico-clínica, caracterizada por danos estruturais ao sistema nervoso entérico e à parede muscular. Neste estudo, investigamos como as alterações estruturais progressivas do cólon induzidas pelo T. cruzi modulam o padrão de atividade contrátil colônica.
Métodos:
Desenvolvemos um modelo murino de infecção por T. cruzi que reproduziu as modificações de longo prazo do cólon dilatado. Avaliamos o tempo de trânsito colônico e intestinal total nos animais. Os padrões de resposta motora em diversos intervalos de tempo entre as fases aguda e crônica foram avaliados utilizando-se o ensaio de banho de órgãos. Os neurônios motores entéricos foram estimulados por campo elétrico. As respostas foram analisadas na presença de antagonistas dos receptores nicotínicos e muscarínicos da acetilcolina. A expressão dos receptores nicotínicos e muscarínicos foi avaliada por Western blot. A expressão dos neurotransmissores foi analisada por reação em cadeia da polimerase em tempo real (PCR em tempo real).
Resultados:
Na fase crônica da infecção, observou-se diminuição da motilidade intestinal associada à redução da amplitude e da ritmicidade da contratilidade intestinal. Testes farmacológicos sugeriram uma resposta defeituosa mediada por receptores de acetilcolina. A resposta contrátil induzida pela acetilcolina foi reduzida pela atropina na fase aguda, enquanto a ausência de sua ação na fase crônica esteve associada a danos teciduais e à diminuição da expressão da colina acetiltransferase, das subunidades nicotínicas dos receptores de acetilcolina e de neurotransmissores.
Conclusões: Os danos à musculatura lisa induzidos pelo T. cruzi foram acompanhados por distúrbios da motilidade, como a diminuição do peristaltismo intestinal e o comprometimento da resposta do sistema colinérgico. Este estudo permite a integração da história natural dos distúrbios da motilidade no megacólon chagásico e abre novas perspectivas para o desenvolvimento de terapias eficazes.
Abstract
Background/Aims:
Chagasic megacolon is caused by Trypanosoma cruzi, which promotes in several cases, irreversible segmental colonic dilation. This alteration is the major anatomic-clinical disorder, characterized by the enteric nervous system and muscle wall structural damage. Herein, we investigate how T. cruzi -induced progressive colonic structural changes modulate the colonic contractile pattern activity.
Methods:
We developed a murine model of T. cruzi-infection that reproduced long-term modifications of the enlarged colon. We evaluated colonic and total intestinal transit time in animals. The patterns of motor response at several time intervals between the acute and chronic phases were evaluated using the organ bath assays. Enteric motor neurons were stimulated by electric field stimulation. The responses were analyzed in the presence of the nicotinic and muscarinic acetylcholine receptor antagonists. Western blot was performed to evaluate the expression of nicotinic and muscarinic receptors. The neurotransmitter expression was analyzed by real-time polymerase chain reaction.
Results:
In the chronic phase of infection, there was decreased intestinal motility associated with decreased amplitude and rhythmicity of intestinal contractility. Pharmacological tests suggested a defective response mediated by acetylcholine receptors. The contractile response induced by acetylcholine was decreased by atropine in the acute phase while the lack of its action in the chronic phase was associated with tissue damage, and decreased expression of choline acetyltransferase, nicotinic subunits of acetylcholine receptors, and neurotransmitters.
Conclusions:
T. cruzi -induced damage of smooth muscles was accompanied by motility disorders such as decreased intestinal peristalsis and cholinergic system response impairment. This study allows integration of the natural history of Chagasic megacolon motility disorders and opens new perspectives for the design of effective therapeutic.
Assunto
Doença de chagas, Trypanosoma cruzi, Megacolo, Motilidade gastrointestinal
Palavras-chave
Acetylcholine, Enteric nervous system, Gastrointestinal motility, Megacolon, Trypanosoma cruzi
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https://www.jnmjournal.org/journal/view.html?doi=10.5056/jnm21074