Neuroprotective effects of intrastriatal injection of rapamycin in a mouse model of excitotoxicity induced by quinolinic acid

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dc.creatorSoraya Wilke Saliba
dc.creatorErica Leandro Marciano Vieira
dc.creatorRebeca Priscila de Melo Santos
dc.creatorEduardo Candelario-Jalil
dc.creatorBernd L. Fiebich
dc.creatorLuciene Bruno Vieira
dc.creatorAntônio Lúcio Teixeira Júnior
dc.creatorAntônio Carlos Pinheiro de Oliveira
dc.date.accessioned2023-07-14T19:34:51Z
dc.date.accessioned2025-09-09T01:08:05Z
dc.date.available2023-07-14T19:34:51Z
dc.date.issued2017-01-31
dc.description.abstractAntecedentes: O alvo mamífero da rapamicina (mTOR) é uma quinase envolvida em uma variedade de funções fisiológicas e patológicas. No entanto, o papel exato do mTOR na excitotoxicidade é pouco compreendido. Aqui, investigamos os efeitos da inibição de mTOR com rapamicina contra a neurodegeneração e comprometimento motor, bem como o perfil inflamatório causado por um estímulo excitotóxico. Métodos: Uma injeção estriatal única e unilateral de ácido quinolínico (QA) foi usada para induzir excitotoxicidade em camundongos. A rapamicina (250 nL de 0,2, 2 ou 20 μM; via intraestriatal) foi administrada 15 minutos antes da injeção de QA. Quarenta e oito horas após a administração do QA, foi realizado o teste do rotarod para avaliar a coordenação motora e o equilíbrio. As colorações de Fluoro-Jade C, Iba-1 e GFAP foram usadas para avaliar a morte celular neuronal, a morfologia da microglia e a densidade dos astrócitos, respectivamente, neste momento. Os níveis de citocinas e fatores neurotróficos foram medidos por ELISA e Cytometric Bead Array 8 h após a injeção de QA. Sinaptossomos estriados foram usados ​​para avaliar a liberação de glutamato. Resultados: Primeiro demonstramos que a rapamicina preveniu o comprometimento motor induzido por QA. Além disso, a inibição de mTOR também reduziu a neurodegeneração e a produção de interleucina (IL)-1β, IL-6 e fator de necrose tumoral (TNF)-α induzida por estímulo excitotóxico. A menor dose de rapamicina também aumentou a produção de IL-10 e evitou a redução da densidade de astrócitos induzida por QA. Utilizando uma abordagem in vitro, demonstramos que a rapamicina altera de maneira diferente a liberação de glutamato dos sinaptossomas estriatais induzida por QA, reduzindo ou aumentando a liberação desse neurotransmissor em baixas ou altas concentrações, respectivamente. Conclusão: Tomados em conjunto, esses dados demonstraram um efeito protetor da rapamicina contra um estímulo excitotóxico. Portanto, este estudo fornece novas evidências do papel prejudicial do mTOR na neurodegeneração, o que pode representar um alvo importante para o tratamento de doenças neurodegenerativas.
dc.description.sponsorshipCNPq - Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico
dc.description.sponsorshipFAPEMIG - Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas Gerais
dc.description.sponsorshipOutra Agência
dc.format.mimetypepdf
dc.identifier.doihttps://doi.org/10.1186/s12974-017-0793-x
dc.identifier.issn1742-2094
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/1843/56257
dc.languageeng
dc.publisherUniversidade Federal de Minas Gerais
dc.relation.ispartofJournal of Neuroinflammation
dc.rightsAcesso Aberto
dc.subjectInibidores de MTOR
dc.subjectSirolimo
dc.subjectSistema nervoso - Degeneração
dc.subjectÁcido quinolínico
dc.subjectInflamação
dc.subjectÁcido glutâmico
dc.subjectFatores de crescimento neural
dc.subject.otherNeurodegeneration
dc.subject.othermTOR
dc.subject.otherRapamycin
dc.subject.otherQuinolinic acid
dc.subject.otherInflammation
dc.subject.otherGlutamate
dc.subject.otherNeurotrophic factors
dc.titleNeuroprotective effects of intrastriatal injection of rapamycin in a mouse model of excitotoxicity induced by quinolinic acid
dc.title.alternativeEfeitos neuroprotetores do intraestriatal injeção de rapamicina em um modelo de rato de excitotoxicidade induzida por ácido quinolínico
dc.typeArtigo de periódico
local.citation.volume14
local.description.resumoBackground: The mammalian target of rapamycin (mTOR) is a kinase involved in a variety of physiological and pathological functions. However, the exact role of mTOR in excitotoxicity is poorly understood. Here, we investigated the effects of mTOR inhibition with rapamycin against neurodegeneration, and motor impairment, as well as inflammatory profile caused by an excitotoxic stimulus. Methods: A single and unilateral striatal injection of quinolinic acid (QA) was used to induce excitotoxicity in mice. Rapamycin (250 nL of 0.2, 2, or 20 μM; intrastriatal route) was administered 15 min before QA injection. Forty-eight hours after QA administration, rotarod test was performed to evaluate motor coordination and balance. Fluoro-Jade C, Iba-1, and GFAP staining were used to evaluate neuronal cell death, microglia morphology, and astrocytes density, respectively, at this time point. Levels of cytokines and neurotrophic factors were measured by ELISA and Cytometric Bead Array 8 h after QA injection. Striatal synaptosomes were used to evaluate the release of glutamate. Results: We first demonstrated that rapamycin prevented the motor impairment induced by QA. Moreover, mTOR inhibition also reduced the neurodegeneration and the production of interleukin (IL)-1β, IL-6, and tumor necrosis factor (TNF)-α induced by excitotoxic stimulus. The lowest dose of rapamycin also increased the production of IL-10 and prevented the reduction of astrocyte density induced by QA. By using an in vitro approach, we demonstrated that rapamycin differently alters the release of glutamate from striatal synaptosomes induced by QA, reducing or enhancing the release of this neurotransmitter at low or high concentrations, respectively. Conclusion: Taken together, these data demonstrated a protective effect of rapamycin against an excitotoxic stimulus. Therefore, this study provides new evidence of the detrimental role of mTOR in neurodegeneration, which might represent an important target for the treatment of neurodegenerative diseases.
local.identifier.orcidhttps://orcid.org/0000-0002-0983-9422
local.identifier.orcidhttps://orcid.org/0000-0003-3631-1989
local.identifier.orcidhttps://orcid.org/0000-0002-9261-6771
local.identifier.orcidhttps://orcid.org/0000-0002-3496-6749
local.identifier.orcidhttps://orcid.org/0000-0002-9621-5422
local.identifier.orcidhttps://orcid.org/0000-0003-3217-4294
local.publisher.countryBrasil
local.publisher.departmentICB - DEPARTAMENTO DE FARMACOLOGIA
local.publisher.initialsUFMG
local.url.externahttps://jneuroinflammation.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12974-017-0793-x

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