Desenvolvimento de formulação lipossomal contendo alfa-succinato de tocoferila e doxorrubicina e investigação da eficácia antitumoral e toxicidade
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Editor
Universidade Federal de Minas Gerais
Descrição
Tipo
Tese de doutorado
Título alternativo
Primeiro orientador
Membros da banca
Graziella Anselmo Joanitti
Vanessa Carla Furtado Mosqueira
Pedro Pires Goulart Guimarães
Estefânia Mara do Nascimento Martins
Vanessa Carla Furtado Mosqueira
Pedro Pires Goulart Guimarães
Estefânia Mara do Nascimento Martins
Resumo
A doxorrubicina desempenha um papel importante no tratamento do câncer de
mama. Entretanto, a cardiotoxicidade e a baixa penetração em tumores sólidos são
algumas limitações de seu uso. A encapsulação da doxorrubicina em lipossomas
permitiu a redução de efeitos adversos, embora não tenha trazido benefícios quanto
a eficácia antitumoral quando comparada com o fármaco livre. Lipossomas pHsensíveis contendo associações de agentes antitumorais podem ser uma estratégia
para melhorar a eficiência da entrega dos fármacos a nível celular e assim melhorar
a sua eficácia antitumoral. No presente trabalho, foram desenvolvidos lipossomas
pH-sensíveis contendo alfa-sucinato de tocoferila e doxorrubicina (pHSL-TS-DOX) e
o seu comportamento biológico em modelo experimental de tumor de mama foi
comparado com uma formulação já utilizada na clínica. Foram obtidas vesículas
esféricas de conteúdo homogêneo de diâmetro médio inferior a 200 nm,
monodispersas, com potencial zeta próximo a neutralidade, teor de encapsulação
acima de 90% e estáveis por até 30 dias. A formulação apresentou uma liberação
controlada em pH 7,4 e uma alta taxa de liberação em pH 5,0, dada a sua pHsensibilidade, também comprovada pela técnica de Espalhamento de raios-X a baixo
ângulo. Nos estudos in vitro, foi observada uma maior taxa de captação celular da
doxorrubicina a partir da formulação desenvolvida, o que permitiu atingir níveis mais
avançados de apoptose e bloqueio do ciclo celular do que a formulação comercial.
pHSL-TS-DOX atingiu uma concentração plasmática de doxorrubicina mais baixa em
animais sadios, entretanto, em animais portadores de tumor, houve um maior
acúmulo de doxorrubicina tumoral, o que pode justificar seu melhor desempenho nos
estudos de atividade antitumoral. Essa formulação desmonstrou ser segura, uma
vez que conferiu proteção cardíaca e hepática e não induziu perda de peso
considerável e nem mielossupressão. Portanto, diante dos resultados obtidos, pHSLTS-DOX apresenta-se como uma potencial alternativa para o tratamento do câncer
de mama.
Abstract
Doxorubicin plays an important role in breast cancer treatment. However,
cardiotoxicity and low penetration in solid tumors are some limitations of its use. The
encapsulation of doxorubicin in liposomes allowed the reduction of adverse effects,
although it did not bring benefits in antitumor efficiency when compared to free drug.
pH-sensitive liposomes containing associations of antitumor agents may be a
strategy to improve the efficiency of drug delivery at cellular level and thus improving
its antitumor efficiency. In the present work, pH-sensitive liposomes containing alpha
-tocopheryl succinate and doxorubicin (pHSL-TS-DOX) were developed and their
biological behavior in an experimental model of breast tumor was compared with a
formulation already used in the clinic. Spherical vesicles of homogeneous content
with an average diameter of less than 200 nm, monodisperse, with zeta potential
close to neutrality, encapsulation content above 90% and stable for up to 30 days
were obtained. The formulation showed a controlled release at pH 7.4 and a high
release rate at pH 5.0, given its pH-sensitivity, also proven by Small-angle X-ray
scattering. In in vitro studies, a higher rate of cell uptake of doxorubicin was observed
from the developed formulation, which allowed more advanced levels of apoptosis
and block of the cell cycle than the commercial formulation. pHSL-TS-DOX reached a
lower plasma concentration of doxorubicin in healthy animals, however, in animals
bearing tumor, there was a greater accumulation doxorubicin inside the tumor, which
may justify its better performance in studies of antitumor activity. This formulation
proved to be safe, since it conferred cardiac and liver protection and did not induce
considerable weight loss or myelosuppression. Therefore, considering the obtained
results, pHSL- TS-DOX is a potential alternative for the treatment of breast cancer.
Assunto
Palavras-chave
Doxorrubicina, Alfa-succinato de tocoferila, Lipossomas pH-sensíveis, Atividade antitumoral, Câncer de mama