SOCS2 como regulador de processos inflamatórios e pró-oxidativos em modelo de injúria hepática causada por sobredose de paracetamol.
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tese de doutorado
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Resumo
O paracetamol (APAP) tem sido muito utilizado para tratamento de dor e febre. Geralmente é seguro quando administrado em doses terapêuticas, entretanto a superdosagem e a maior susceptibilidade podem levar a graves lesões no fígado. A severa necrose gerada induz a uma intensa resposta inflamatória, que pode alterar eventos intracelulares e aumentar a lesão por ativação do estresse oxidativo. A proteína Supressor de Sinalização de Citocinas (SOCS) 2 é responsável por modular a sinalização de citocinas e fatores de crescimento, sendo importante na regulação de vários processos celulares. Esse trabalho avaliou o papel de SOCS2 na lesão hepática causada por APAP. A administração de uma dose tóxica de APAP (500mg/Kg) em camundongos leva à maior necrose hepática nos animais SOCS2 nocaute (-/-) quando comparados aos animais WT, 2 e 12 horas após a administração de APAP. A deficiência de SOCS2 também resulta no maior recrutamento de neutrófilos para essas áreas, além da maior expressão de CXCL-1. Ainda, há maior produção de citocinas pró-inflamatórias no fígado como TNF-α e IL-6, e menor expressão das citocinas anti-inflamatória e próregenerativa IL-10 e TGF-β, respectivamente. Esses resultados justificam a maior necrose encontrada nos animais SOCS2-/- após 12 horas do tratamento com APAP. No tempo de 2 horas, avaliamos o papel do estresse oxidativo na geração de necrose. Os resultados in vitro demonstraram uma maior produção de ROS e aumento da expressão de p-ERK e p-p65 pelos hepatócitos SOCS2-/-. Além disso, essas células são também mais sensíveis a morte celular na presença de IL-6 e de peróxido de hidrogênio. A adição de catalase in vitro e a sua administração in vivo resultam na redução da morte celular e levam à redução de necrose em ambos os grupos, sendo que nos animais deficientes para SOCS2 a redução de necrose é mais pronunciada. Portanto, nosso trabalho demonstrou que a proteína SOCS2 possui um papel protetor, controlando mecanismos pró-oxidativos e inflamatórios que ocorrem na lesão hepática gerada por APAP.
Abstract
Acetaminophen has been widely used to treat pain and fever. Usually it is safe when
administrated in therapeutic doses, however the overdose and the increased
susceptibility can lead to severe liver injury. This stimulate an intense inflammatory
response, which can change intracellular events and even enhance the injury by
activation of oxidative stress. The Supressor of Cytokine Signaling (SOCS) 2 protein is
able to modulate cytokine and growth factors signaling, being important in the regulation
of many cellular process, including hepatic. Our study evaluates the role of SOCS2 in
APAP liver injury. The challenge with an APAP toxic dose (500mg/Kg) in mice leads to a
higher necrosis in SOCS2-/- mice when compared to WT mice, 2 and 12 hours after the
administration. There is a greater neutrophil recruitment to necrosis area in knockout
mice, and a higher expression of chemokine CXCL-1 and increased production of
proinflammatory cytokines in the liver such as TNF-α and IL-6, and lower expression of
the anti-inflammatory and pro-regenerative cytokines IL-10 and TGF-β, respectively.
These results justify the higher necrosis found in SOCS2-/- mice after 12 hours of APAP
challenge. In the time of 2 hours, we evaluated the role of oxidative stress in the
generation of necrosis. In vitro results showed increased production of ROS and
expression of p-ERK and p-p65 by SOCS2-/- hepatocytes. In addition, hepatocytes
deficient in SOCS2 were also more sensitive to cell death in the presence of IL-6 and
hydrogen peroxide. The addition of catalase in vitro and the in vivo administration resulted
in reduction of cell death and necrosis, respectively, in both groups, and in animals
deficient for SOCS2 necrosis reduction is more pronounced. Therefore, our study
demonstrated that SOCS2 protein has a protective role, controlling pro-oxidative and
inflammatory mechanisms that occur in the hepatic injury generated by APAP.
Assunto
Bioquímica e imunologia, Acetaminofen, Doença Hepática Induzida por Substâncias e Drogas, Inflamação, Estresse Oxidativo
Palavras-chave
APAP, Lesão hepática, SOCS2, Inflamação, Estresse oxidativo