Sinais nucleares de cálcio dependentes de inositol 1,4,5-trisfosfato são necessários para a angiogênese e migração celular em tumores de mama triplo-negativos
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Tipo
Tese de doutorado
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Primeiro orientador
Membros da banca
Andre Ricardo Massensini
Jose Miguel Ortega
Andrea Teixeira de Carvalho
Cristiane Rodrigues Corrêa
Jose Miguel Ortega
Andrea Teixeira de Carvalho
Cristiane Rodrigues Corrêa
Resumo
O íon cálcio regula uma grande variedade de funções celulares. Nesse sentido, o compartimento intracelular onde o aumento de cálcio ocorre na célula é um dos parâmetros determinantes para a codificação do sinal em uma resposta celular específica. Assim, aumentos na concentração do cálcio nuclear produzem resultados biológicos que diferem dos efeitos desse íon no citoplasma. É amplamente sabido que o cálcio especificamente nuclear regula o ciclo celular e a proliferação de células tumorais; entretanto, o seu envolvimento no desenvolvimento tumoral ainda não é completamente entendido. No presente trabalho, a participação do cálcio nuclear no progresso de tumores de mama foi investigada. Nossos resultados mostraram que o crescimento in vivo do tumor primário foi significativamente comprometido após a redução do cálcio nuclear, em consequência do aumento da morte celular tumoral e da redução na taxa de proliferação das células tumorais. Além disso, nossos resultados mostram que o tamponamento do cálcio nuclear leva à redução da angiogênese tumoral, possivelmente em consequência à superregulação da expressão da quimiocina CXC induzida por interferon gama (CXCL10/IP10), um potente angiostático. Ainda, nossos resultados mostram que a redução dos sinais de cálcio nucleares também reduz a motilidade celular em células de tumores de mama triplo-negativo. De fato, após o tamponamento do cálcio nuclear, as células tumorais exibiram menor capacidade de migração e de invasão, resultantes, pelo menos em parte, do aumento da expressão de vinculina, um importante regulador da adesão celular. Investigações de novos alvos terapêuticos são especialmente importantes em câncer de mama triplo-negativo, devido à ausência de terapias específicas para esse subtipo. Nossos resultados mostram que o cálcio nuclear é essencial em diversas etapas do desenvolvimento tumoral e pode ser considerado uma estratégia promissora no tratamento de câncer de mama triplo-negativo.
Abstract
Increases in nuclear calcium concentration generate specific biological outcomes that differ from those resulting from increased cytoplasmic calcium. Nuclear calcium effects on tumor cell proliferation are widely appreciated; nevertheless, its involvement in other steps of tumor progression is not well understood. Therefore, we evaluated whether nuclear calcium is essential in other additional stages of tumor progression, including key steps associated with the formation of the primary tumor or with the metastatic cascade. We found that nuclear calcium buffering impaired triple negative breast cancer growth not just by decreasing tumor cell proliferation, but also by enhancing tumor necrosis. Moreover, nuclear calcium regulates tumor angiogenesis through a mechanism that involves the upregulation of the anti-angiogenic C-X-C motif chemokine 10 (CXCL10-IP10). In addition, nuclear calcium buffering regulates breast tumor cell motility, culminating in less cell invasion, likely due to enhanced vinculin expression, a focal adhesion structural protein. Together, our results show that nuclear calcium is essential for breast cancer angiogenesis and cell migration and can be considered as a promising strategic target for triple negative breast cancer therapy.
Assunto
Cálcio, Neoplasias de mama triplo negativas, Movimento celular, Sinalização do cálcio, Medicina, Inibidores de angiogênese
Palavras-chave
Cálcio nuclear, angiogênese, câncer de mama triplo-negativo, migração