Manutenção dos padrões de reatividade imunológica durante o processo de senescência
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Universidade Federal de Minas Gerais
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Dissertação de mestrado
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Resumo
Tolerância oral é definida como um estado de hipo-reactividade sistémica frente a um
antigénio que foi previamente administrado por via oral. Muitos fatores afetam a indução
de tolerância oral, alguns deles relacionados com o antígeno, alguns relacionada com o
animal. A idade do animal é um dos fatores mais importantes que afetam a indução de
tolerância oral como o envelhecimento, que induz muitas alterações na resposta imune. A
tolerância oral é mantida durante um longo período de tempo. Nosso estudo mostrou que
tanto a tolerância oral, bem como a reatividade imune é mantida até um ano e meio e que
essa manutenção pode ser visto em muitos aspectos da resposta imune em camundongos
idosos que tiveram contato prévio com o antígeno quando jovem. Observou-se a
manutenção da tolerância oral por meio da resposta humoral, após vários desafios com a
Ova (p<0.001) e que, animais idosos previamente imunizados continuaram susceptíveis à
indução de imunização sistêmica, pois o título de anticorpos destes animais apresentou-se
mais alto após as imunizações intraperitoneais. Além disso, as células do baço e
linfonodos inguinais dos animais normais (desafiados somente quando idosos)
apresentaram baixa capacidade proliferativa quando comparado com os animais tolerantes
e imunes que obtiveram um índice de proliferação maior, semelhante ao observado na
produção de anticorpos anti-Ova por animais imunes, tolerantes e normais senis que foram
tratados quando jovens . Com relação ao grupo tolerante, este apresentou uma capacidade
proliferativa menor que a do grupo imune, indicando que na senescência tanto a
persistência da tolerância oral quanto a diferença no padrão de resposta imunológica
apresentado por animais normais (tratados somente quando idosos) e animais tolerantes e
imunes previamente tratados são observados in vitro. Também foi demonstrado que a
resposta celular dos camundongos normais (desafiados somente quando idosos) 24h
depois do desafio, medida através da reação de DTH, foi maior do que a reação
apresentada nos camundongos que foram imunizados quando jovens. No entanto, a reação
de DTH nos animais idosos tornados tolerantes quando jovens foi significativamente
menor que dos camundongos imunes (p<0.025), mostrando mais uma vez que a tolerância
oral pode ser mantida por um longo período. Nossos resultados confirmam novamente os
dados da literatura de que ocorre um aumento do estado geral de ativação do sistema
imune na senescência. Este aumento global está refletido numa elevação nos títulos de
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imunoglobulinas séricas, do número total de células produzindo anticorpos e também
da atividade proliferativa dos linfócitos T quando comparados com os mesmos parâmetros
do animal jovem. Essa hiperatividade imunológica provavelmente representa a memória
de interações com antígenos internos e externos acumulados ao longo da vida do animal. o
aumento dessas interações torna o sistema imune do velho menos flexível e, portanto,
relativamente refratário à incorporação de novas reatividades à sua dinâmica de
funcionamento. O sistema imune do jovem, ao contrário, reflete a precariedade das suas
experiências prévias e, ao mesmo tempo, sua enorme plasticidade para mudanças, para
novas interações. No caso dos animais normais desafiados somente quando idosos, a Ova
representa uma novidade para o seu sistema imune, para qual ele é menos susceptível,
justamente por seu sistema imune já se encontrar ativado e envolvido em outras interações
da quais a Ova não faz parte. No entanto, os animais imunes e tolerantes, por terem
interagido com a Ova quando jovens, são capazes de evocar uma reatividade a este
antígeno. Nesses animais, a reatividade à Ova não representa a incorporação de uma
novidade, mas apenas a reativação de interações já presentes, a recuperação da memória
de circuitos que agora são parte da atividade normal do sistema imune do velho. Essa
memória imunológica se refere não somente à quantidade de anticorpos e atividade
proliferativa, mas também ao padrão da resposta que pode evocada. O padrão de uma
reatividade adquirida na juventude aparentemente é mantido por circuitos de memória
imunológica que podem ser recuperados na velhice. Interessantemente, mesmo estímulos
fortes como outros adjuvantes são incapazes de modificar esse padrão indicando que a
memória de ativações anteriores é fortemente entrelaçada em circuitos provavelmente
muito estáveis.
Abstract
The oral tolerance is defined as a sytemic hipo-reactivitiy state against an antigen that was
previously orally administrated. Many factors affect the induction of oral tolerance, some of
them antigen-related, others are related to the animal. The animal age is one of factors more
important that affect the induction of oral tolerance, as the aging process that induces many
changes on the immune response. The oral tolerance is maintained during a long period of
time. Our study showed that both oral tolerance and immune reactivity is maintained up to a
year and a half and that this maintenance can be seen in many aspects of the immune
response in older mice that have had previous contact with the antigen when young. It was
observed the maintenance of oral tolerance through the humoral response after multiple
challenges with OVA (p <0.001) and old animals previously immunized remained
susceptible to induction of systemic immunization, because the antibody titers of this these
animals presented higher after intraperitoneal immunizations. Moreover, the splenic cells
and inguinal lymph nodes of normal animals (challenged only in old age) presents low
proliferative potential when compared to the tolerant animals and immune animals that
obtained a greater proliferation score, similar to the observed on the anti-OVA antibodies
production by the immune animals, tolerant animals and normal old animals treated when
young. Regarding to the tolerant group, it presented a lower proliferative ability than
immune group, indicating that in senescence both the persistence of oral tolerance and the
difference in the immune response pattern presented by normal animals (treated only in old
age) and by tolerant animals and immune animals previously treated are observed in vitro. It
was also demonstrated that the cellular response of normal mice (challenged only in old
age) 24 hours after the challenge, measured through the DTH reaction, was higher than the
reaction presented in the mice that were immunized in young age. However, the DTH
reaction in old animals tolerized in young age was significantly lower than immune mice
(p<0.025), showing once more that the oral tolerance can be maintained for a long period.
Our results confirmed again the data of literature that occurs an increase of the general state
of immune system activation in senescence. This global increase is reflected on the rising
on the seric immunoglobulin titer, the increase of the total numbers of cells producing
antibody and also the increase of the proliferative activity of the T cells when compared to
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the same parameters in the young animals. This immunological hyperactivity probably
represents the memory of the interaction with intern and extern antigens cumulated in the
animal lifetime. The increase of this interactions makes the immune system of elderly less
flexible and, therefore relatively refractory to incorporation of new reactivity to its dynamic
operation. The immune system of young, on the other hand, reflects the precarity of its
previous experiences, and, at the same time, the great plasticity of this group to changes to
news interactions. In the case of normal animals challenged only in old age, the OVA
represents news to your immune system, to which it is less susceptible, because its immune
system is already activated and involved in other interactions which OVA is not a part.
However, the immune animals and the tolerant animals, because they had interacted with
Ova in young age, they are able to evoke a reactivity to this antigen. In these animals, the
reactivity to OVA does not represent the incorporation of a novelty, but only the
reactivation of interactions already present, the recovery of the memory circuits that are
now part of the normal activity of the immune system of elderly. This immunological
memory refers not only to the quantity of antibodies and proliferative activity, but also to
the pattern of response that can be evoked. The pattern of reactivity acquired in youth is
apparently maintained by immune memory circuits that can be recovered in old age.
Interestingly, even strong stimuli like other adjuvants are unable to modify this pattern
indicating that the memory of previous activations is strongly interlaced in probably very
stable circuits.
Assunto
Bioquímica e imunologia, Envelhecimento, Sistema Imunitário, Tolerância Imunológica
Palavras-chave
Tolerância oral, Reatividade imune, Senescência, Ova