Spinal antinociceptive effect of the PnTx4(5-5) peptide is possibly mediated by the NMDA autoreceptors
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Universidade Federal de Minas Gerais
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O efeito antinociceptivo espinhal do peptídeo PnTx4(5-5) é possivelmente mediado pelos autorreceptores NMDA
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Resumo
Contexto: Os medicamentos atualmente utilizados para o tratamento da dor estão frequentemente associados a efeitos adversos graves e ao rápido desenvolvimento de tolerância. Assim, existe a necessidade de desenvolver medicamentos mais eficazes e seguros para a população. O bloqueio dos receptores NMDA (NMDAR) tem se mostrado um alvo promissor para o desenvolvimento de novos fármacos. Essa afirmação se deve à ativação dos NMDAR e à liberação de glutamato na medula espinhal, que afetam a modulação da dor crônica. Portanto, o objetivo deste estudo foi avaliar a possível atividade antinociceptiva espinhal da toxina PnTx4(5-5). O peptídeo é purificado do veneno da aranha P. nigriventer e sua afinidade pelos canais de sódio NMDAR e Nav1.2-1.6 já foi estabelecida. Métodos: Comparamos seu efeito e segurança com o MK-801 (antagonista de NMDAR) e avaliamos sua influência nos níveis de glutamato e espécies reativas de oxigênio (ROS) no líquido cefalorraquidiano (LCR). O PnTx4(5-5) foi administrado por via intratecal no teste da formalina e coadministrado com NMDA no teste de dor espontânea. Após três minutos de observação, o líquido cefalorraquidiano (LCR) dos camundongos foi coletado para medir os níveis de glutamato e espécies reativas de oxigênio (ROS). Resultados: O peptídeo da aranha inibiu a nocicepção como pós-tratamento na fase inflamatória do teste da formalina. Além disso, inibiu a nocicepção espontânea induzida por NMDA, sendo mais potente e eficaz que o MK-801 em ambos os modelos testados. O aumento do nível de glutamato no LCR dos camundongos foi significativamente reduzido pela toxina, mas o aumento de ROS não foi afetado. As habilidades motoras dos animais não foram afetadas pelas doses testadas dos inibidores de NMDAR. Conclusão: Em conclusão, os resultados sugerem que o PnTx4(5-5) pode mediar seu efeito antinociceptivo na medula espinhal não apenas pela inibição de receptores pós-sinápticos, mas provavelmente também por ação em autorreceptores. Esse efeito não afeta a motricidade dos camundongos na dose mais alta testada, o que sugere que ele possui potencial terapêutico e segurança para uso como analgésico.
Abstract
Background: Medications currently used to treat pain are frequently associated with serious adverse effects and rapid development of tolerance. Thus, there is a need to develop more effective, and safer medicines for the population. Blocking NMDA receptors (NMDAR) has shown to be a promising target for the development of new drugs. That statement is due to NMDAR activation and glutamate release in the spinal cord which affects chronic pain modulation. Therefore, the aim of this study was to evaluate the possible spinal antinociceptive activity of PnTx4(5-5) toxin. The peptide is purified from the venom of the spider P. nigriventer and its affinity for NMDAR and sodium channels Nav1.2-1.6 has already been established. Methods: We compared its effect and safety with MK-801 (NMDAR antagonist) and evaluated its influence on glutamate and reactive oxygen species (ROS) levels in CSF. PnTx4(5-5) was administered intrathecally in the Formalin test and co-administered with NMDA in the Spontaneous pain test. After three minutes of observation, mice cerebrospinal fluid was collected to measure glutamate and ROS levels. Results: The spider peptide inhibited nociception as post-treatment in the inflammatory phase of the Formalin test. Furthermore, it inhibited spontaneous nociception induced by NMDA, being more potent and effective than MK-801 in both models tested. A glutamate rise level in the CSF of mice was significantly reduced by the toxin, but ROS increase was not affected. The animals’ motor skills were not affected by the tested doses of NMDAR inhibitors. Conclusion: In conclusion, the results suggest PnTx4(5-5) may mediate its antinociceptive effect in the spinal cord not only by inhibiting postsynaptic receptors but probably also by acting on autoreceptors. This effect does not affect the motricity of mice at the highest dose tested, which suggests that it has therapeutic potential and safety for use as a painkiller.
Assunto
Receptores de N-Metil-D-Aspartato, Peptídeos, Analgésicos
Palavras-chave
Analgesics, Spinal cord, Spider toxin, PnTx4(5-5), Dizocilpine, NMDA receptor, Glutamate, OS
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